Immuntherapie bei Brustkrebs: Aktuelle Behandlungen und Durchbrüche

Inhaltsverzeichnis

• Die wichtigsten Punkte
• Einleitung: Warum Immuntherapie wichtig ist
• Wie Immuntherapie gegen Krebs wirkt
• Immuntherapie bei dreifach-negativem Brustkrebs (TNBC)
• Immuntherapie bei hormonsensitivem Brustkrebs
• Was das für Patientinnen bedeutet
• Aktuelle Herausforderungen und Grenzen
• Empfehlungen für Patientinnen
• Häufig gestellte Fragen
• Quellenangaben

Die wichtigsten Punkte

• Die Hinzunahme von Pembrolizumab zur Chemotherapie verbessert die Ergebnisse bei Patientinnen mit dreifach-negativem Brustkrebs.
• Der Nutzen der Immuntherapie hängt von der PD-L1-Expression und anderen Biomarkern ab.
• Bei frühem TNBC reduziert Pembrolizumab plus Chemotherapie das Rückfallrisiko um 37 %.
• Bei metastasiertem TNBC verlängert Pembrolizumab das Überleben bei PD-L1-positiven Patientinnen um fast 7 Monate.
• Die Immuntherapie kann die Rate der pathologischen Komplettremission bei Hochrisiko-HR+-Brustkrebs verdoppeln.

Einleitung: Warum Immuntherapie wichtig ist

Brustkrebs ist trotz Fortschritten bei Erkennung und Behandlung weiterhin die zweithäufigste Krebstodesursache in den USA. Die Erkrankungsraten steigen, insbesondere bei Frauen unter 50 Jahren. Herkömmliche Therapien wirken nicht bei allen Subtypen gleichermaßen gut. Dazu gehören:

• HR+/HER2- (hormonrezeptorpositiv, HER2-negativ): 65 % der Fälle
• HER2-positiv: seltener
• Dreifach-negativer Brustkrebs (TNBC): ohne Östrogen-, Progesteron- und HER2-Rezeptoren

TNBC ist besonders aggressiv: Bei frühem Krankheitsstadium kommt es innerhalb von 3 Jahren in 30–35 % der Fälle zu Fernmetastasen, die 5-Jahres-Überlebensrate liegt nur bei 64 %. Die Immuntherapie – die das Immunsystem im Kampf gegen Krebs nutzt – hat die Behandlung von Melanomen und Lungenkrebs revolutioniert, kam aber bei Brustkrebs später an. Im Jahr 2021 wurde Pembrolizumab als erste Immuntherapie gegen TNBC von der FDA zugelassen, eingesetzt zusammen mit Chemotherapie. Dieser Übersichtsartikel erklärt, wie diese Behandlungen wirken, welche Patientinnen am meisten davon profitieren und welche zentralen klinischen Studienergebnisse die heutige Versorgung prägen.

Wie Immuntherapie gegen Krebs wirkt

Immuntherapeutika, die sogenannten Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs), blockieren Proteine wie PD-1 oder PD-L1, mit denen Krebszellen sich vor Immunzellen „verstecken“. Normalerweise sendet die Bindung von PD-L1 auf Krebszellen an PD-1 auf T-Zellen (einer Art Immunzelle) ein „Aus“-Signal. ICIs verhindern diese Bindung, sodass T-Zellen Krebszellen erkennen und zerstören können.

Die Kombination von ICIs mit Chemotherapie erhöht die Wirksamkeit. Die Chemotherapie tötet Krebszellen ab und setzt Tumorproteine frei, die das Immunsystem alarmieren. ICIs aktivieren dann T-Zellen, um verbliebene Krebszellen anzugreifen. Diese Aktivierung kann jedoch immunbedingte unerwünschte Ereignisse (irAEs) verursachen, bei denen das Immunsystem gesundes Gewebe angreift. Diese reichen von Hautausschlägen bis zu schweren Autoimmunerkrankungen und treten je nach Behandlungsschema bei 7–82 % der Patientinnen auf.

Drei Haupttypen von ICIs werden eingesetzt:

• PD-1-Inhibitoren: Nivolumab, Pembrolizumab
• PD-L1-Inhibitoren: Atezolizumab, Durvalumab
• CTLA-4-Inhibitor: Ipilimumab

Immuntherapie bei dreifach-negativem Brustkrebs (TNBC)

TNBC bietet keine Angriffspunkte für eine Hormontherapie, weshalb die Chemotherapie bis zum Aufkommen der Immuntherapie die wichtigste Behandlungsoption war. TNBC spricht häufig gut auf ICIs an, da es eine hohe Tumormutationslast (TMB) aufweist, die mehr Angriffsziele für Immunzellen schafft. Der Nutzen ist am größten, wenn die Behandlung früh beginnt.

Frühes TNBC-Stadium

Bei TNBC im Stadium II-III ist die Hinzunahme von Pembrolizumab zur neoadjuvanten (präoperativen) Chemotherapie heute Standard. Wichtige Studien:

• KEYNOTE-522 (1.174 Patientinnen): Pembrolizumab + Chemotherapie erhöhte die Rate der pathologischen Komplettremission (pCR) von 51 % auf 65 %. Nach 5 Jahren lag das ereignisfreie Überleben (kein Rückfall/Fortschreiten) bei 81,3 % gegenüber 72,3 % mit Chemotherapie allein – eine Risikoreduktion von 37 %.
• IMpassion031 (333 Patientinnen): Atezolizumab + Chemotherapie verbesserte die pCR-Rate von 41 % auf 58 %.
• I-SPY2 (114 Patientinnen): Pembrolizumab + Chemotherapie verdoppelte die pCR-Raten (60 % gegenüber 20 %).

Patientinnen, die eine pCR erreichten, hatten die besten Langzeitergebnisse. Schwere immunbedingte Nebenwirkungen traten in den Studien bei 9–82 % der Patientinnen auf.

Nach der Behandlung und bei fortgeschrittenem TNBC

Für Patientinnen mit Residualtumor nach neoadjuvanter Therapie:

• Pembrolizumab zeigt einen Nutzen, insbesondere bei moderatem Resttumor (84 % 3-Jahres-Überleben gegenüber 30 % bei hoher Residualerkrankung).
• Atezolizumab versagte in der IMpassion030-Studie: keine Verbesserung des Überlebens gegenüber Chemotherapie allein (12,8 % gegenüber 11,4 % krankheitsfreies Überleben).

Bei metastasiertem TNBC (847–943 Patientinnen über mehrere Studien):

• KEYNOTE-355: Pembrolizumab + Chemotherapie verbesserte das Überleben bei PD-L1-positiven Patientinnen (CPS ≥ 10): medianes Gesamtüberleben (OS) 23,0 gegenüber 16,1 Monaten; progressionsfreies Überleben (PFS) 9,7 gegenüber 5,6 Monaten.
• IMpassion130: Atezolizumab + Chemotherapie verlängerte das PFS (7,2 gegenüber 5,5 Monaten), aber nicht das Gesamtüberleben insgesamt. In der PD-L1-positiven Subgruppe wurde ein OS-Vorteil gesehen (25,4 gegenüber 17,9 Monaten).
• IMpassion131: Atezolizumab + Paclitaxel zeigte keinen Nutzen (PFS 5,7 gegenüber 5,6 Monaten).

Der PD-L1-Status ist entscheidend: Nur PD-L1-positive Patientinnen profitieren konsistent. Schwere immunbedingte Nebenwirkungen traten bei 5,3–7,5 % der Patientinnen auf.

Immuntherapie bei hormonsensitivem Brustkrebs

HR+/HER2--Brustkrebs ist weniger immunogen, aber Hochrisiko-Patientinnen (z. B. mit hohem Ki-67-Proliferationsindex) profitieren. Zwei große Studien zeigen vielversprechende Ergebnisse:

• KEYNOTE-756 (1.278 Patientinnen): Pembrolizumab + neoadjuvante Chemotherapie verdoppelte die pCR-Raten (24,3 % gegenüber 15,6 %). Patientinnen mit niedriger Östrogenrezeptor-Expression (ER 1–9 %) hatten den größten Zugewinn (59 % gegenüber 30,2 %). Nebenwirkungen Grad ≥ 3: 52,5 % gegenüber 46,4 %.
• CheckMate 7FL (521 Patientinnen): Nivolumab + Chemotherapie erhöhte die pCR-Rate von 13,8 % auf 24,5 %. PD-L1-positive Patientinnen (CPS ≥ 1) profitierten am meisten (44,3 % gegenüber 20,2 %). Schwere Nebenwirkungen: 35 % gegenüber 32 %.

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Immuntherapie eine Option für aggressive HR+-Erkrankungen werden könnte, auch wenn weitere Forschung nötig ist.

Was das für Patientinnen bedeutet

Immuntherapie-Kombinationen verändern die Versorgung bei bestimmten Brustkrebs-Subtypen grundlegend:

• Frühes TNBC: Pembrolizumab mit Chemotherapie vor der Operation reduziert das Rückfallrisiko um 37 % und ist heute Standard bei Stadium II-III.
• Metastasiertes TNBC: Pembrolizumab + Chemotherapie verlängert das Überleben bei PD-L1-positiven Patientinnen um fast 7 Monate.
• Hochrisiko-HR+-Erkrankung: Die Immuntherapie kann die pCR-Rate bei Hinzunahme zur Chemotherapie verdoppeln.

Biomarker wie PD-L1 (getestet über Tumorgewebeproben) sind entscheidend, um wahrscheinliche Responderinnen zu identifizieren. Patientinnen mit „immun-hot“ Tumoren (hohe TILs, TMB oder PD-L1) profitieren am meisten.

Aktuelle Herausforderungen und Grenzen

Trotz Fortschritten bestehen weiterhin zentrale Einschränkungen:

• Abhängigkeit von Biomarkern: Nur PD-L1-positive TNBC-Patientinnen sprechen konsistent an. Zuverlässige Biomarker für HR+-Erkrankungen werden noch untersucht.
• Nebenwirkungen: Immunbedingte unerwünschte Ereignisse (z. B. Schilddrüsenfunktionsstörungen, Kolitis) treten bei bis zu 82 % der Patientinnen auf und erfordern Kortikosteroide oder Therapiepausen.
• Offene Fragen: Der Nutzen bei PD-L1-negativem TNBC, optimale Behandlungspläne nach der Operation und die Therapie früher Rezidive (<6 Monate nach der Behandlung) bleiben unklar.
• Inkonsistenzen in Studien: Atezolizumab war in Kombination mit nab-paclitaxel (IMpassion130) erfolgreich, versagte jedoch mit paclitaxel (IMpassion131), was die Empfindlichkeit gegenüber dem Behandlungsprotokoll unterstreicht.

Empfehlungen für Patientinnen und Patienten

Basierend auf der aktuellen Evidenz:

1. Besprechen Sie Biomarker-Tests: Fordern Sie PD-L1- (CPS-Score), TIL- oder TMB-Tests an, wenn bei Ihnen ein TNBC oder ein HR+-Brustkrebs mit hohem Risiko diagnostiziert wurde.
2. Bei frühem TNBC: Fragen Sie nach Pembrolizumab + Chemotherapie vor der Operation, insbesondere bei Stadium II-III.
3. Bei metastasiertem TNBC: Wenn PD-L1-positiv, ist Pembrolizumab + Chemotherapie eine Erstlinienoption.
4. Überwachen Sie Nebenwirkungen: Melden Sie Hautausschläge, Durchfall oder Atemnot sofort – eine frühzeitige Behandlung verhindert Komplikationen.
5. Erwägen Sie klinische Studien: Neue ICI-Kombinationen (z. B. mit Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten) werden für resistente Fälle untersucht.

Häufig gestellte Fragen

Was ist Immuntherapie bei Brustkrebs?

Die Immuntherapie nutzt Medikamente, die sogenannten Immun-Checkpoint-Inhibitoren, um Proteine wie PD-L1 zu blockieren, die Krebszellen nutzen, um sich vor Immunzellen zu verstecken. Dadurch können T-Zellen Krebszellen erkennen und zerstören. Sie wird häufig mit Chemotherapie kombiniert, um die Wirksamkeit zu erhöhen. Die wichtigsten Arten sind PD-1-Inhibitoren (Pembrolizumab, Nivolumab) und PD-L1-Inhibitoren (Atezolizumab, Durvalumab).

Wer kommt für eine Immuntherapie bei Brustkrebs in Frage?

Die Eignung hängt vom Subtyp des Brustkrebses und dem Biomarkerstatus ab. Bei dreifach-negativem Brustkrebs ist die Immuntherapie für die frühe Erkrankung (Stadium II-III) und für metastasierte PD-L1-positive Erkrankungen zugelassen. Bei Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem Brustkrebs könnte sie Patientinnen mit hohem Risiko, hohem Ki-67 oder geringer Östrogenrezeptor-Expression zugutekommen. Ein Biomarker-Test auf PD-L1 ist unerlässlich.

Warum kommt Brustkrebs nach einer Immuntherapie zurück?

Die Immuntherapie wirkt nicht bei allen Patienten. Der Nutzen hängt von Biomarkern wie der PD-L1-Expression ab; PD-L1-negative Patienten sprechen möglicherweise nicht an. Darüber hinaus können einige Tumoren Resistenzen entwickeln oder eine niedrige Tumormutationslast aufweisen. Der Artikel weist darauf hin, dass der Nutzen bei PD-L1-negativem TNBC unklar ist und optimale Behandlungsschemata nach der Operation noch untersucht werden.

Was ist eine pathologische Komplettremission (pCR) und warum ist sie bei der Brustkrebstherapie wichtig?

Eine pathologische Komplettremission (pCR) bedeutet, dass in dem bei der Operation entnommenen Gewebe nach neoadjuvanter (präoperativer) Behandlung keine Krebszellen mehr gefunden werden. In Studien erhöhte die Zugabe von Immuntherapie zur Chemotherapie die pCR-Raten deutlich – beispielsweise von 51 % auf 65 % bei frühem dreifach-negativem Brustkrebs. Das Erreichen einer pCR ist mit besseren Langzeitergebnissen verbunden, wie etwa einem geringeren Rückfallrisiko.

Wie lange dauert eine Immuntherapie bei Brustkrebs typischerweise?

Der Artikel gibt keine genauen Zeiträume für Immuntherapie-Schemata an. Er konzentriert sich auf die Hinzunahme der Immuntherapie zur Chemotherapie vor der Operation (neoadjuvant) sowie bei metastasierter Erkrankung. Bei frühem dreifach-negativem Brustkrebs wird Pembrolizumab zusammen mit Chemotherapie vor der Operation verabreicht; bei metastasierten PD-L1-positiven Fällen wird es als Erstlinientherapie mit Chemotherapie kombiniert. Ihr onkologisches Team kann Ihnen konkrete Behandlungspläne nennen.

Was sind die häufigsten Nebenwirkungen einer Immuntherapie bei Brustkrebs und wie werden sie behandelt?

Die Immuntherapie kann immunbedingte Nebenwirkungen verursachen, bei denen das Immunsystem gesundes Gewebe angreift – von Hautausschlägen bis hin zu schweren Autoimmunerkrankungen. Diese treten je nach Schema bei 7–82 % der Patienten auf. Schwere Nebenwirkungen werden bei 5,3–7,5 % der metastasierten Patienten und bis zu 52,5 % in frühen Studien berichtet. Die Behandlung umfasst Kortikosteroide oder Therapiepausen; Patienten sollten Symptome wie Hautausschläge, Durchfall oder Atemnot sofort melden.

Was bedeutet PD-L1-positiv und warum ist es wichtig für die Immuntherapie?

PD-L1 ist ein Protein auf Krebszellen, das ihnen hilft, sich vor dem Immunsystem zu verstecken. Der Test auf PD-L1 (mithilfe eines CPS-Scores) identifiziert Patienten, die wahrscheinlich von einer Immuntherapie profitieren. Bei metastasiertem dreifach-negativem Brustkrebs profitieren nur PD-L1-positive Patienten konsistent – Pembrolizumab verlängerte beispielsweise das Überleben bei Patienten mit CPS≥10 um fast 7 Monate. Auch bei HR+-Erkrankungen zeigten PD-L1-positive Patienten größere Gewinne.

Quellenangabe

Titel des Originalartikels: Immunotherapy in Breast Cancer
Autoren: Kathrin Dvir, Sara Giordano, Jose Pablo Leone
Veröffentlichung: International Journal of Molecular Sciences (2024), Volume 25, Issue 14
DOI: 10.3390/ijms25147517

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf begutachteter Forschung. Wenden Sie sich bei persönlichen medizinischen Fragen stets an Ihr Behandlungsteam.