Dieser Artikel stellt die neuesten experimentellen Therapien für Leberfibrose bei NASH vor, einer schweren Form der Fettlebererkrankung. Derzeit werden über 20 Medikamente getestet, die auf den Fettstoffwechsel, Entzündungen und die Narbenbildung abzielen. Mehrere davon zeigen in klinischen Studien vielversprechende Ergebnisse. Zu den bedeutenden Fortschritten zählen FXR-Agonisten wie Obeticholsäure (die die Fibroseverbesserungsrate auf 23,1 % verdoppelte) und FGF-21-Analoga, die in Studien das Leberfett um 5,2–6,8 % reduzierten. Obwohl noch keine Medikamente von der FDA zugelassen sind, befinden sich viele in fortgeschrittenen Studien und könnten innerhalb der nächsten drei Jahre verfügbar werden.

Aufkommende Behandlungen für Leberfibrose bei NASH: Aktueller Forschungsstand

Inhaltsverzeichnis

• Einführung & Hintergrund: Warum NASH-Fibrose bedeutsam ist
• Diagnostik der Fibrose
• Experimentelle Behandlungsansätze in der Entwicklung
• Stoffwechselorientierte Therapien
• Entzündungshemmende und antifibrotische Therapien
• Quellenangaben

Einführung & Hintergrund: Warum NASH-Fibrose bedeutsam ist

Jahrzehntelang waren Hepatitis B (HBV) und C (HCV) die Hauptursachen für schwere Lebervernarbung (Zirrhose) und Lebertransplantationen. Mit den heute verfügbaren wirksamen antiviralen Therapien – die HBV langfristig unterdrücken oder HCV heilen – sind diese Viren jedoch nicht mehr die primäre Sorge. Stattdessen ist die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) in Nordamerika und Europa zur häufigsten Ursache für Zirrhose geworden.

NAFLD betrifft Millionen von Menschen, und ein erheblicher Teil entwickelt die schwerere Form, die nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH). Bei NASH führt die Fettansammlung zu Leberentzündungen und -schäden, die in eine Fibrose (Vernarbung) übergehen können. Mit fortschreitender Fibrose entsteht eine Zirrhose, bei der Narbengewebe gesundes Lebergewebe ersetzt, was das Risiko für Leberversagen und Leberkrebs (hepatozelluläres Karzinom, HCC) erhöht. Besorgniserregend ist, dass NASH mittlerweile der am schnellsten wachsende Grund für Lebertransplantationen ist.

Fibrose entsteht, wenn geschädigte Leberzellen die Aktivierung von hepatischen Sternzellen (HSCs) auslösen. Diese spezialisierten Zellen speichern normalerweise Vitamin A, werden aber bei Aktivierung zu den Hauptproduzenten von Narbengewebe in der Leber. Dieser Vernarbungsprozess wird durch komplexe Signalwege gesteuert, darunter:

• Transformierender Wachstumsfaktor-beta 1 (TGFβ1)
• Thrombozyten-abgeleiteter Wachstumsfaktor (PDGF)
• Vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF)

Geschädigte Leberzellen (Hepatozyten) setzen entzündliche Signale frei, die HSCs weiter aktivieren. Weitere Auslöser sind toxische Fette wie freies Cholesterin und hohe Insulinspiegel. Obwohl noch keine antifibrotischen Medikamente zugelassen sind, hat das Verständnis dieser Signalwege über 20 vielversprechende Wirkstoffziele identifiziert, die derzeit getestet werden.

Diagnostik der Fibrose

Traditionell galt die Leberbiopsie als Goldstandard zur Diagnose einer Fibrose. Biopsien haben jedoch erhebliche Einschränkungen:

• Probenvariabilität: Eine Biopsie erfasst nur 1/50.000 der Leber und kann betroffene Bereiche übersehen
• Invasivität: Sie birgt Risiken wie Schmerzen, Blutungen und in seltenen Fällen den Tod (0,01–0,1 % Risiko)
• Praktische Grenzen: Sie kann in klinischen Studien nicht öfter als 2–3 Mal wiederholt werden

Neue nicht-invasive Methoden ersetzen Biopsien zunehmend:

1. Bluttests:
   • ELF-Test (misst narbenspezifische Proteine)
   • NAFLD-Fibrose-Score (nutzt Alter, BMI, Blutzucker und Leberenzymwerte)
   • FIB-4-Index (berechnet das Risiko anhand von Alter, ALT-, AST-Enzymen und Thrombozytenzahl) – schließt eine fortgeschrittene Fibrose mit 90 %iger Genauigkeit aus
2. Bildgebende Verfahren:
   • Transiente Elastographie (FibroScan®): Misst die Lebersteifheit, ist aber bei adipösen Patienten weniger genau
   • MR-Elastographie: Spezifischer als FibroScan®, sehr gut zum Ausschluss einer Fibrose geeignet
   • MRI-PDFF: Quantifiziert präzise den Leberfettanteil

Diese nicht-invasiven Werkzeuge sind entscheidend für die Überwachung des Therapieansprechens in klinischen Studien. In Phase-3-Studien, die auf eine FDA-Zulassung abzielen, haben sie Biopsien jedoch noch nicht vollständig ersetzt, da Validierungsstudien noch laufen.

Experimentelle Behandlungsansätze in der Entwicklung

Derzeit befinden sich über 30 Medikamente in klinischen Studien, die NASH-Fibrose über drei Hauptansätze angehen:

• Metabolische Wirkstoffe: Zielen auf Fettstoffwechsel und Insulinresistenz (12+ Medikamente in Studien)
• Entzündungshemmer: Reduzieren Leberentzündungen (8+ Medikamente in Studien)
• Direkte Antifibrotika: Blockieren narbenbildende Zellen (10+ Medikamente in Studien)

Erfolge in der antiviralen Behandlung von Hepatitis-Patienten zeigen, dass sich Fibrose zurückbilden kann, wenn die Leberschädigung gestoppt wird. Dies legt nahe, dass NASH-Therapien, die die zugrundeliegenden metabolischen Probleme adressieren, ebenfalls die Vernarbung reduzieren könnten.

Stoffwechselorientierte Therapien

Diese Medikamente zielen auf die metabolischen Ursachen von NASH – Insulinresistenz und gestörte Fettverarbeitung:

FXR-Agonisten: Aktivieren Farnesoid-X-Rezeptoren, die Cholesterin und Gallensäuren regulieren. Der führende Kandidat Obeticholsäure (OCA) zeigte in der REGENERATE-Phase-3-Studie (NCT02548351) signifikante Ergebnisse:

• 23,1 % der Patienten verbesserten ihre Fibrose gegenüber 11,9 % unter Placebo
• Allerdings wurde das Ziel der NASH-Rückbildung nicht erreicht
• Derzeit in der REVERSE-Studie (NCT03439254) für Patienten mit NASH-Zirrhose

Weitere FXR-Agonisten in Entwicklung sind EDP-305 (Phase 2, NCT03421431) und Tropifexor (in Kombination mit Cenicriviroc getestet).

Schilddrüsenhormonrezeptor-Agonisten: Steigern den Fettstoffwechsel. Resmetirom (MGL-3196) wird in der MAESTRO-NASH-Phase-3-Studie (NCT03900429) mit 2.000 Patienten untersucht. VK2809 zeigte in Phase 2 (NCT02927184) eine absolute Fettreduktion von 12,5 % im MRT.

FGF-21-Analoga: Verbessern die Insulinempfindlichkeit und können direkt die Vernarbung reduzieren. Pegbelfermin erzielte bemerkenswerte Ergebnisse:

• 10mg Dosis: -6,8 % Leberfettreduktion vs. -1,3 % unter Placebo (p=0,0004)
• 20mg Dosis: -5,2 % Reduktion vs. -1,3 % unter Placebo (p=0,008)

Zwei weitere FGF-21-Medikamente sind in Phase 2: BIO89-100 (NCT04048135) und Efruxifermin (NCT03976401).

PPAR-Agonisten: Regulieren den Fett-/Cholesterinstoffwechsel über verschiedene Signalwege:

• Saroglitazar (PPARα/γ-Agonist): Phase-2-Studie EVIDENCES IV (NCT03061721)
• Lanifibranor (PPARα/γ/δ-Agonist): Phase-2-Studie (NCT03008070)
• Seladelpar (PPARδ-Agonist): Phase-2-Studie (NCT03551522)

GLP-1-Rezeptor-Agonisten: Ursprünglich Diabetesmedikamente; Semaglutid zeigte in Phase 2 (NCT02970942) eine beeindruckende NASH-Rückbildung:

• 59 % Rückbildung bei 0,4mg Dosis vs. 17 % unter Placebo (p<0,001)
• Allerdings wurde keine signifikante Fibroseverbesserung beobachtet

Weitere metabolische Wirkstoffe:

• Aramchol (Fettstoffwechselmodulator): Phase-3-Studie (NCT04104321)
• HTD1801 (Lipidmodulator): Phase-2-Studie (NCT03656744)
• Icosabutat (konstruierte Fettsäure): Reduzierte Fibrose in Mäusen, nun in Phase 2 (NCT04052516)

Entzündungshemmende und antifibrotische Therapien

Diese zielen direkt auf Entzündungen und die Aktivierung von HSCs:

VAP-1-Inhibitoren: Blockieren vaskuläres Adhäsionsprotein-1, das Entzündungen fördert. BI 1467335 wird in Phase 2 getestet (NCT03166735) mit ALT-Reduktion als sekundärem Endpunkt.

Stammzelltherapien: Hepastem (leberabgeleitete Stammzellen) könnte HSCs deaktivieren. Eine offene Sicherheitsstudie läuft (NCT03963921).

Galectin-3-Inhibitoren: Zielen auf Proteine, die die Vernarbung vorantreiben. Belapectin (GR-MD-02) zeigte in Phase 2 Nutzen:

• 38 % Fibrosereduktion bei nicht-zirrhotischen Patienten vs. 6,39 % Zunahme bei Zirrhotikern (p=0,02)
• Phase-3-Studie (NAVIGATE, NCT04365868) rekrutiert derzeit

ASK-1-Inhibitoren: Blockieren Apoptose-signalregulierende Kinase 1, die den Zelltod fördert. Selonsertib zeigte in Phase-2/3-Studien (STELLAR-Programm) gemischte Ergebnisse.

CCR2/5-Antagonisten: Cenicriviroc blockiert Rezeptoren, die entzündliche Zellen anlocken. In Kombination mit Tropifexor wird es in Phase 2 evaluiert (NCT03517540).

Quellenangaben

Originalartikeltitel: Experimentelle und investigationale zielgerichtete Therapien für das Management von Fibrose bei NASH: Ein Update
Autoren: Tsipora M Huisman, Douglas T Dieterich, Scott L Friedman
Veröffentlichung: Journal of Experimental Pharmacology 2021:13, 329-338
Hinweis: Dieser patientenfreundliche Artikel bewahrt alle Daten der originalen begutachteten Forschung, während er medizinische Begriffe und Implikationen für Patienten erklärt.