Diese umfassende Übersicht medizinischer Forschungsergebnisse zeigt, dass das Erreichen extrem niedriger LDL-Cholesterinwerte – bis hin zu 15–20 mg/dL – nicht nur sicher ist, sondern das kardiovaskuläre Risiko über die aktuellen Therapieziele hinaus signifikant senkt. Mehrere große Studien mit über 100.000 Patienten belegen, dass die Senkung des LDL auf diese beispiellosen Werte Herzinfarkte, Schlaganfälle und kardiovaskuläre Todesfälle um 20–65 % verringert, ohne schwerwiegende Nebenwirkungen zu erhöhen. Die Entwicklung neuer Medikamente wie PCSK9-Inhibitoren und Inclisiran ermöglicht es Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko nun, diese ultra-niedrigen Werte zu erreichen.

Wie tief kann LDL-Cholesterin sinken? Sicherheit und Vorteile extrem niedriger Werte

Inhaltsverzeichnis

• Einführung: Warum LDL-Cholesterin wichtig ist
• LDL-Stoffwechsel und Atherosklerose: Grundlagen
• Häufige LDL-senkende Medikamente
• Historische Perspektive auf niedriges LDL
• Definition von niedrigen und extrem niedrigen LDL-Werten
• Warum extrem niedriges LDL jetzt möglich ist
• Studienergebnisse: Vielversprechende Outcomes bei extrem niedrigem LDL
• Umgang mit Sicherheitsbedenken
• Zukünftige Richtungen und laufende Forschung
• Bedeutung für Patienten
• Studieneinschränkungen
• Empfehlungen für Patienten
• Quelleninformation

Einführung: Warum LDL-Cholesterin wichtig ist

Hohes Cholesterin, insbesondere erhöhtes LDL-Cholesterin (Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin), gilt seit langem als Hauptrisikofaktor für Herzerkrankungen. Die koronare Herzkrankheit bleibt die häufigste Todesursache in den Vereinigten Staaten und verursacht jährlich etwa 400.000 Todesfälle, wobei starke Zusammenhänge mit hohen Cholesterinwerten bestehen.

Etwa 73,5 Millionen amerikanische Erwachsene haben erhöhte LDL-Cholesterinwerte. Aktuelle Leitlinien empfehlen ein LDL-Ziel von 70 mg/dL für Menschen mit dem höchsten kardiovaskulären Risiko. Selbst wenn Patienten dieses Ziel mit hochintensiver Statintherapie erreichen, bleibt jedoch ein signifikantes kardiovaskuläres Risiko bestehen – was Ärzte als "Residualrisiko" bezeichnen.

Frühere Versuche, LDL-Werte mit Statin-Monotherapie weiter zu senken, waren durch erhöhte Nebenwirkungen bei höheren Dosierungen limitiert. Durch neue Fortschritte in der klinischen Medizin, insbesondere PCSK9-Inhibitoren, ist es nun möglich, LDL-Werte bis zu 15 mg/dL zu erreichen, was wichtige Fragen aufwirft, wie niedrig wir für optimalen Herzschutz anstreben sollten.

LDL-Stoffwechsel und Atherosklerose: Grundlagen

LDL-Cholesterin ist der wichtigste Einzelmarker für Atherosklerose (die Ablagerung von Plaques in Arterien). Gestörter LDL-Stoffwechsel führt zu koronarer Herzkrankheit, die insbesondere bei Patienten mit Diabetes tödlich verlaufen kann.

Die Entwicklung von Atherosklerose ist ein komplexer Prozess, bei dem LDL eine zentrale Rolle spielt. LDL verursacht Endothelschäden (Schäden an der inneren Auskleidung der Blutgefäße), die das Fortschreiten und die Bildung von Fettstreifen begünstigen. Atherosklerose betrifft überwiegend mittlere und große Arterien und ist durch modifizierte glatte Muskelzellen, Schaumzellen, Endothelzellen, weiße Blutkörperchen und Lipidakkumulation gekennzeichnet.

Forschungsergebnisse zeigen, dass lipidbedingte Entzündungen ein zentraler Vermittler für Atherosklerose sein könnten. Die wahrscheinlichsten Stellen für Plaquebildung sind Regionen mit niedrigem endothelialem Scherstress anstatt Bereichen mit hohem Stress. Wenn Plaques in das Arterienlumen hineinwachsen, erfahren sie zunehmend hohen Stress, wenn die Öffnung enger wird, was letztlich zur Destabilisierung der Plaques beiträgt.

Häufige LDL-senkende Medikamente

Mehrere Medikamentenklassen helfen, LDL-Cholesterin zu senken:

• Statine: Diese Medikamente hemmen das Enzym HMG-CoA-Reduktase, das geschwindigkeitsbestimmende Enzym der Cholesterinbiosynthese. Statine senken LDL-C und Triglyceride während sie HDL leicht erhöhen. Sie sind der Standard in der Behandlung von Dyslipidämie, können jedoch Leberschäden, Muskelschmerzen und ein erhöhtes Risiko für Typ-2-Diabetes mellitus verursachen.
• Ezetimib: Dieses Medikament verhindert die Absorption von Gallensäure im Dünndarm, senkt LDL, erhöht HDL leicht und senkt Triglyceride in geringem Maße. Ezetimib kann Myalgien (Muskelschmerzen) und Bauchschmerzen verursachen.
• PCSK9-Inhibitoren: Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9) verursacht den Abbau von LDL-Rezeptoren in der Leber. Alirocumab und Evolocumab sind zwei monoklonale Antikörper gegen PCSK9, die den Abbau von LDL-Rezeptoren verhindern. Nebenwirkungen können Nasopharyngitis, Reaktionen an Injektionsstellen, grippeähnliche Symptome und Muskelschmerzen umfassen.

Andere Medikamente wie Fibrate, Gallensäurebindende Harze und Niacin werden ebenfalls zur Senkung des LDL-Cholesterins eingesetzt.

Historische Perspektive auf niedriges LDL

Personen mit genetischen Erkrankungen wie Hypobetalipoproteinämie und PCSK9-Mutation haben einen erblichen natürlichen Schutz vor koronarer Herzkrankheit aufgrund natürlich niedriger LDL-Werte und folglich geringerer Inzidenz von Atherosklerose. Bei Patienten mit vollständigem PCSK9-Mangel wurden LDL-C-Werte im Bereich von 15 mg/dL ohne Nebenwirkungen berichtet.

Anthropologische Belege zeigen, dass unsere Jäger-und-Sammler-Vorfahren vor fast 10.000 Jahren – die hauptsächlich Nüsse, Früchte, Gemüse und Wildfleisch konsumierten – frei von Atherosklerose waren mit durchschnittlichen Cholesterinwerten von 50–75 mg/dL. Erst nach der landwirtschaftlichen Revolution wurden moderne Menschen von verarbeiteten Lebensmitteln, raffinierten Zuckern und Kohlenhydraten abhängig.

Sogar das Fleisch, das wir heute konsumieren, stammt von Tieren, die mit verarbeitetem Getreide und Mais gefüttert werden, was das Fleisch an Omega-3-Fettsäuren verarmen lässt. In dieser relativ kurzen Zeit traten massive Ernährungsumstellungen auf, ohne ausreichend Zeit für genetische Anpassungen zur Bewältigung von überschüssigem Cholesterin, was zu einem Anstieg der durchschnittlichen Serumcholesterinwerte auf etwa 220–230 mg/dL führte.

Definition von niedrigen und extrem niedrigen LDL-Werten

Ein LDL-C-Wert unter 50 mg/dL gilt als niedrig, während ein Wert unter 20 mg/dL als extrem niedrig angesehen wird. Intensive lipidsenkende Behandlung hat im Vergleich zu moderater lipidsenkender Behandlung gezeigt, das Fortschreiten der Atherosklerose zu stoppen.

Forschungsergebnisse zeigen, dass die Regression atherosklerotischer Plaques bei LDL-Werten unter 2,5 mmol/l (etwa 97 mg/dL) auftritt. Die GLAGOV-Studie berichtete, dass Patienten, die Evolocumab zusätzlich zur Basistherapie mit Statinen erhielten, nach 76 Wochen Therapie in 64,3 % der Fälle eine Plaqueregression zeigten, verglichen mit 47,3 % unter Placebo.

Trotz Bedenken beeinflussen extrem niedrige LDL-Werte die Gehirnfunktion nicht, da die Cholesterinregulation im Gehirn getrennt vom peripheren Cholesterin erfolgt. Die Blut-Hirn-Schranke ist für zirkulierendes Cholesterin undurchlässig, was bedeutet, dass das Gehirn auf seine eigene Cholesterinproduktion anstatt auf Blutcholesterin angewiesen ist.

Warum extrem niedriges LDL jetzt möglich ist

Die meisten Statin-Studien zeigten eine durchschnittliche relative Risikoreduktion von 31 %, was bedeutet, dass 69 % des relativen Risikos verbleiben. Trotz weitverbreiteter Statinanwendung sind kardiovaskuläre Erkrankungen und Schlaganfälle für 25 % der Todesfälle weltweit verantwortlich, was die Notwendigkeit zeigt, das Residualrisiko anzugehen.

Eine Metaanalyse der Cholesterol Treatment Trialists (CTT) berichtete, dass eine Reduktion von 1 mmol pro Liter in LDL-Cholesterinwerten zu einer konsistenten 20- bis 25%igen Abnahme des Risikos für major kardiovaskuläre Ereignisse führt, mit einer Abnahme der Gesamtmortalität um 12 %.

Die PROVE IT-TIMI-Studie verzeichnete ein residuales kardiovaskuläres Risiko von 22,4 % trotz Senkung des LDL-C auf 62 mg/dL. Kürzlich sind PCSK9-Inhibitoren als vielversprechende Alternative aufgetreten, um LDL-Werte unter current Zielen zu erreichen. Statin-Monotherapie upreguliert PCSK9 durchschnittlich um 25–35 % zusammen mit LDL-Rezeptoren in Hepatozyten, was die beneficialen Effekte von Statinen counterbalanciert. PCSK9-Inhibitoren mildern diesen counterbalancierenden Effekt, wenn sie mit Statinen kombiniert werden.

Studienergebnisse: Vielversprechende Outcomes bei extrem niedrigem LDL

Mehrere Studien haben Outcomes bei niedrigeren als empfohlenen LDL-Werten mit vielversprechenden Ergebnissen untersucht:

• TNT-Studie: Zeigte eine hochsignifikante Reduktion major kardiovaskulärer Ereignisse mit abfallenden LDL-Werten, mit einer 22%igen Abnahme kombinierter kardiovaskulärer Endpunkte und 20%iger Reduktion kardialer Todesfälle bei niedrigeren LDL-Werten.
• IMPROVE-IT-Studie: 18.144 Teilnehmer mit akutem Koronarsyndrom wurden entweder Simvastatin (40 mg) plus Ezetimib (10 mg) oder Simvastatin (40 mg) plus Placebo zugeteilt. Nach sieben Jahren war die Rate kombinierter kardiovaskulärer Ereignisse in der Simvastatin-plus-Ezetimib-Gruppe signifikant niedriger (32,7 % versus 34,7 %).
• JUPITER-Studie: Verglich klinische Outcomes bei Patienten, die mit Rosuvastatin behandelt wurden und LDL-C unter 50 mg/dL erreichten, versus those who didn't. Die Studie zeigte eine Reduktion major kardiovaskulärer Ereignisse um 65 % bei those attaining LDL-C <50 mg/dL und um 44 % für den Rest der Kohorte.

Eine Studie aus dem Jahr 2007 fand heraus, dass Statine das Überleben nicht nur bei Patienten verbesserten, die sie auf Baseline-Niveau einnahmen, sondern auch bei those with LDL-C unter 40 mg/dL, ohne erhöhtes Risiko für erhöhte Leberenzyme, Malignome oder Rhabdomyolyse.

Umgang mit Sicherheitsbedenken

Frühere klinische Studien hatten über erhöhte Inzidenzen unerwünschter Ereignisse bei extrem niedrigem LDL-C berichtet, including hämorrhagische Schlaganfälle, Demenz, Depression, Hämaturie (Blut im Urin) und Krebserkrankungen. Jüngere Forschung liefert jedoch beruhigende Daten:

Die Dallas Heart Study (n = 12.887), eine populationsbasierte Studie über 15 Jahre, fand heraus, dass PCSK9-Mutation mit signifikant niedrigen LDL-Werten assoziiert ist. Menschen mit PCSK9-Mutation zeigten eine niedrige Inzidenz von KHK (88 % Reduktion bei schwarzen Patienten und 47 % bei weißen Patienten) ohne Anstieg hämorrhagischer Schlaganfälle oder Krebserkrankungen.

Eine Metaanalyse von Boekholdt et al. berichtete über ein erhöhtes Risiko für hämorrhagische Schlaganfälle bei those with sehr niedrigen LDL-Werten im Vergleich zu moderat niedrigen Werten. Die absolute Zahl war jedoch niedrig, und die statistische Power war unzureichend für definitive Schlussfolgerungen. Das signifikant niedrigere Risiko für zerebrovaskuläre Ereignisse überwog das Potenzial für hämorrhagische Schlaganfälle.

Eine Phase-3-Studie zu Evolocumab zeigte trotz eines medianen LDL-Werts von 26–36 mg/dL über 12 Wochen keinen Anstieg unerwünschter Ereignisse. Die FOURIER-Studie zeigte eine signifikante Senkung des LDL von einem Baseline-Wert von 92 mg/dL auf 30 mg/dL mit Evolocumab, mit einer signifikanten Abnahme major kardiovaskulärer Ereignisse ohne major Anstieg unerwünschter Ereignisse.

Zukünftige Richtungen und laufende Forschung

Während niedrige und extrem niedrige LDL-C-Werte weitgehend unterstützt werden, bleiben Bedenken hinsichtlich ihrer Langzeitwirkungen bestehen, die weiterer Erforschung bedürfen. Das Rätsel hinter Vor- und Nachteilen prolongierter Exposition gegenüber pharmakologisch induzierten niedrigen LDL-Werten muss noch gelüftet werden.

Ein common Befund unter LDL-senkenden Studien war die Zeitverzögerung zwischen dem Einsetzen der LDL-Senkung und dem Auftreten voller klinischer Vorteile hinsichtlich Risikoreduktion, was another Lücke im Verständnis des Zusammenhangs zwischen LDL-C-Senkung und kardiovaskulärer Risikoreduktion darstellt.

Die Senkung des LDL auf sehr niedrige Werte mittels Statin-Monotherapie birgt bei einigen Patienten Sicherheitsbedenken. Während PCSK9-Inhibitoren (Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9-Inhibitoren) als Lösung aufgetaucht sind, bleibt deren Kosteneffektivität fraglich. Die immunogenen Wirkungen von PCSK9-Inhibitoren, die von leichten Injektionsstellenreaktionen bis hin zu Anaphylaxie und Wirkverlust reichen, bedürfen weiterer Untersuchung.

Therapeutische Strategien mit kleiner interferierender RNA (siRNA), die auf PCSK9 abzielt, haben Aufmerksamkeit erregt. Inclisiran, ein neuartiges Therapeutikum, das PCSK9 durch RNA-Interferenz hemmt, zeigte in der ORION-1-Phase-2-Studie vielversprechende Ergebnisse mit einer durchschnittlichen LDL-Senkung von 51 % bei nur zwei Dosen über 9 Monate.

Bedeutung für Patienten

Diese Forschung deutet darauf hin, dass für Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko das Erreichen von LDL-Werten deutlich unter den aktuellen Zielwerten einen erheblichen zusätzlichen Schutz vor Herzinfarkten, Schlaganfällen und kardiovaskulärem Tod bieten kann. Die Fähigkeit, LDL-Werte von nur 15–30 mg/dl sicher zu erreichen, stellt einen Paradigmenwechsel in der Cholesterinbehandlung dar.

Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie, bestehender kardiovaskulärer Erkrankung oder multiplen Risikofaktoren könnten davon profitieren, aggressivere LDL-Ziele mit ihren behandelnden Ärzten zu besprechen. Die Entwicklung neuer Medikamente wie PCSK9-Inhibitoren und kommender Behandlungen wie Inclisiran bieten neue Optionen für Patienten, die hochdosierte Statine nicht vertragen oder eine zusätzliche LDL-Senkung benötigen.

Die Sicherheitsdaten aus mehreren großen Studien sollten Patienten beruhigen, dass das Erreichen sehr niedriger LDL-Werte keine signifikanten Nebenwirkungen oder Gesundheitsrisiken zu verursachen scheint, entgegen früheren Bedenken bezüglich extrem niedriger Cholesterinwerte.

Studieneinschränkungen

Obwohl die Evidenz für extrem niedrige LDL-Werte überzeugend ist, sollten mehrere Einschränkungen anerkannt werden. Die meisten Studien haben relativ kurze Nachbeobachtungszeiträume (typischerweise 1–5 Jahre), sodass die Langzeiteffekte der Aufrechterhaltung von LDL-Werten unter 20 mg/dl über Jahrzehnte unbekannt bleiben.

Viele Studien wurden von Pharmafirmen finanziert, die PCSK9-Inhibitoren herstellen, was potenziell zu Verzerrungen führt. Die Kosten neuerer Medikamente bleiben für viele Patienten prohibitiv hoch, was die praktische Anwendbarkeit einschränkt.

Zudem konzentrierte sich die Forschung überwiegend auf Hochrisikopopulationen, sodass der Nutzen extrem niedriger LDL-Werte bei Personen mit geringerem Risiko weniger klar ist. Die optimale Behandlungsdauer mit PCSK9-Inhibitoren zur Aufrechterhaltung des Risikoreduktion wurde nicht etabliert.

Empfehlungen für Patienten

Basierend auf dieser umfassenden Evidenzübersicht sollten Patienten Folgendes bedenken:

1. Besprechen Sie Ihr persönliches kardiovaskuläres Risiko mit Ihrem behandelnden Arzt, um zu bestimmen, ob aggressivere LDL-Ziele für Sie geeignet sind
2. Fragen Sie bei bestehender Herzerkrankung oder sehr hohem Risiko nach Kombinationstherapien einschließlich Statinen und neueren Medikamenten
3. Zögern Sie nicht, Nebenwirkungen von Cholesterinmedikamenten anzusprechen – neue Optionen könnten verfügbar sein, wenn Sie traditionelle Statine nicht vertragen
4. Denken Sie daran, dass Lebensstilmodifikationen einschließlich Ernährung, Bewegung und Rauchverzicht grundlegend für die kardiovaskuläre Gesundheit bleiben, unabhängig von der Medikamenteneinnahme
5. Bleiben Sie über neue Entwicklungen in der Cholesterinbehandlung informiert, da dies ein sich schnell entwickelndes Feld ist

Patienten sollten eng mit ihrem Behandlungsteam zusammenarbeiten, um die Therapie basierend auf ihrem spezifischen Risikoprofil, ihrer Medikamentenverträglichkeit und persönlichen Präferenzen zu individualisieren.

Quelleninformation

Originaltitel: Safety and Efficacy of Extremely Low LDL-Cholesterol Levels and Its Prospects in Hyperlipidemia Management

Autoren: Dhrubajyoti Bandyopadhyay, Arshna Qureshi, Sudeshna Ghosh, Kumar Ashish, Lyndsey R. Heise, Adrija Hajra, und Raktim K. Ghosh

Veröffentlichung: Journal of Lipids, Volume 2018, Article ID 8598054, 8 pages

Hinweis: Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf begutachteter Forschung und zielt darauf ab, den originalen wissenschaftlichen Inhalt zugänglich für gebildete Patienten darzustellen.