Diese Übersicht beleuchtet, wie die Immuntherapie – insbesondere Checkpoint-Inhibitoren – die Behandlung von Brustkrebs verändert. Zentrale Ergebnisse zeigen, dass die Kombination von Pembrolizumab mit Chemotherapie die Behandlungsergebnisse bei Patientinnen mit triple-negativem Brustkrebs (TNBC) signifikant verbessert: Die pathologische Komplettremissionsrate steigt von 51 % auf 65 % in frühen Stadien, und bei fortgeschrittenen PD-L1-positiven Fällen verlängert sich das Gesamtüberleben (23 vs. 16 Monate). Bei hormonrezeptorpositivem (HR+) Brustkrebs erhöhen Immuntherapiekombinationen zwar die Ansprechraten, die Vorteile variieren jedoch. Biomarker wie der PD-L1-Status sind entscheidend für die Vorhersage des Therapieerfolgs, auch wenn die Forschung weiter an einer Verfeinerung der Patientenselektion arbeitet.

Immuntherapie bei Brustkrebs: Aktuelle Behandlungen und zukünftige Richtungen

Inhaltsverzeichnis

• Einleitung
• Wie Immuntherapie funktioniert
• Aktueller Stand der Immuntherapie
• Triple-negativer Brustkrebs (TNBC): Ein Überblick
• Immuntherapie bei frühem TNBC
• Immuntherapie nach Operation und Chemotherapie
• Immuntherapie bei fortgeschrittenem TNBC
• Immuntherapie bei HR-positivem, HER2-negativem Brustkrebs
• Studienmethoden: Wie die Forschung durchgeführt wurde
• Zentrale Ergebnisse: Zusammenfassung der Resultate
• Klinische Implikationen: Was dies für Patientinnen bedeutet
• Einschränkungen der Forschung
• Empfehlungen für Patientinnen

Einleitung

Brustkrebs zählt weltweit zu den häufigsten Krebsarten und ist in den USA die zweithäufigste Krebstodesursache. Trotz Behandlungserfolge bleiben Rezidive und unterschiedliche Ansprechraten eine Herausforderung. Brustkrebs wird in Subtypen unterteilt: hormonrezeptorpositiv (HR+), HER2-positiv und triple-negativ (TNBC), dem Östrogen-, Progesteron- und HER2-Rezeptoren fehlen. TNBC ist besonders aggressiv, macht 15–20 % der Fälle aus und weist schlechtere Überlebensraten auf (64 % 5-Jahres-Überleben in Stadien I–III). Obwohl traditionell als „immunologisch kalt“ und weniger ansprechbar auf Immuntherapien eingestuft, belegen jüngste klinische Studien, dass Immuntherapie – insbesondere Immune-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) – bestimmten Patientinnen erheblich helfen kann. Pembrolizumab ist inzwischen von der FDA für TNBC in frühen und fortgeschrittenen Stadien in Kombination mit Chemotherapie zugelassen. Diese Übersicht erläutert, wie Immuntherapie wirkt, welche Patientinnen am meisten profitieren und welche Rolle Biomarker wie PD-L1 bei der Therapiesteuerung spielen.

Wie Immuntherapie funktioniert

Immuntherapie unterstützt das Immunsystem dabei, Krebszellen zu erkennen und zu zerstören. Die Haupttypen bei Brustkrebs sind Checkpoint-Inhibitoren (wie PD-1/PD-L1-Inhibitoren) und HER2-zielgerichtete Antikörper. Krebszellen umgehen häufig die Erkennung, indem sie „Checkpoint“-Proteine (PD-1/PD-L1) ausnutzen, die wie „Bremsen“ auf Immunzellen wirken. Bindet PD-L1 auf Krebszellen an PD-1 auf T-Zellen (eine Art Immunzelle), werden diese deaktiviert. Checkpoint-Inhibitoren blockieren diese Bindung, „lösen die Bremsen“ und ermöglichen so T-Zellen den Angriff auf Tumore. Pembrolizumab blockiert beispielsweise PD-1, während Atezolizumab PD-L1 hemmt. Die Kombination von Immuntherapie mit Chemotherapie verstärkt diesen Effekt: Die Chemo tötet Krebszellen ab und setzt Tumorproteine frei, die das Immunsystem alarmieren, während die Immuntherapie T-Zellen aktiviert, um verbleibende Krebszellen zu bekämpfen. Diese Immunaktivierung kann jedoch Nebenwirkungen wie autoimmune Reaktionen (etwa Schilddrüsenprobleme oder Hautausschläge) verursachen, die in Studien bei 7–23 % der Patientinnen auftraten.

Aktueller Stand der Immuntherapie

Checkpoint-Inhibitoren lassen sich in drei Kategorien einteilen: PD-1-Inhibitoren (Pembrolizumab, Nivolumab), PD-L1-Inhibitoren (Atezolizumab, Durvalumab) und CTLA-4-Inhibitoren (Ipilimumab). Derzeit ist nur Pembrolizumab von der FDA für Brustkrebs (speziell TNBC) zugelassen, nachdem Atezolizumab aufgrund von Studienergebnissen zurückgezogen wurde. Nicht alle Patientinnen sprechen gleich an – etwa 40–60 % der TNBC-Patientinnen profitieren, abhängig von Biomarkern. Die Forschung konzentriert sich darauf, die Patientenselektion zu verbessern und Immuntherapie auf andere Subtypen auszuweiten.

Triple-negativer Brustkrebs (TNBC): Ein Überblick

TNBC ist aggressiv und bietet aufgrund des fehlenden Ansprechens auf Hormontherapien nur begrenzte Behandlungsoptionen. Er macht 15–20 % der Brustkrebsfälle aus und weist höhere Rezidivraten auf (30–35 % innerhalb von 3 Jahren bei Stadium II/III). Immuntherapie wirkt bei TNBC besser als bei anderen Subtypen, da er eine höhere tumoröse Mutationslast (TMB) aufweist – mehr genetische Mutationen machen Tumore für das Immunsystem sichtbarer. Pembrolizumab in Kombination mit Chemo ist inzwischen Standard für frühe Hochrisiko-TNBC und fortgeschrittene PD-L1-positive TNBC. Schlüsselstudien zeigen, dass Immuntherapie im frühen Krankheitsstadium am effektivsten ist, bevor das Immunsystem durch Krebsfortschritt oder Vorbehandlungen geschwächt ist.

Immuntherapie bei frühem TNBC

Bei frühem TNBC (Stadien II–III) verbessert die Zugabe von Pembrolizumab zur Chemotherapie vor der Operation (neoadjuvante Therapie) die Ergebnisse signifikant. In der KEYNOTE-522-Studie (1.174 Patientinnen) erreichten die mit Pembrolizumab + Chemo behandelten Patientinnen eine pathologische Komplettremissionsrate (pCR) von 65 % – das bedeutet, nach der Behandlung war kein Krebs mehr nachweisbar – gegenüber 51 % unter alleiniger Chemo. Nach 5 Jahren waren 81,3 % der Pembrolizumab-Patientinnen krebsfrei im Vergleich zu 72,3 % ohne, was das Rezidivrisiko um 37 % senkte. Ähnliche Vorteile zeigten sich in anderen Studien:

• IMpassion031 (333 Patientinnen): Atezolizumab + Chemo steigerte die pCR auf 58 % vs. 41 %.
• I-SPY2 (114 Patientinnen): Pembrolizumab + Chemo erreichte 60 % pCR vs. 20 %.

Eine höhere pCR korreliert mit besserem Langzeitüberleben. Eine Metaanalyse von 1.496 TNBC-Patientinnen bestätigte, dass Immuntherapie die pCR-Raten erhöht. Allerdings traten immunvermittelte Nebenwirkungen bei 9–82 % der Patientinnen auf (Grad ≥3 bei 7–23 %).

Immuntherapie nach Operation und Chemotherapie

Patientinnen mit Restkrebs nach neoadjuvanter Chemo haben ein hohes Rezidivrisiko (57 % 5-Jahres-Überleben vs. 90 % mit pCR). Immuntherapie nach der Operation (adjuvante Therapie) zielt darauf ab, verbleibende Krebszellen zu eliminieren. In KEYNOTE-522 verbesserte adjuvantes Pembrolizumab das Überleben, besonders bei Patientinnen mit moderater Resterkrankung. Die ALEXANDRA-Studie (Atezolizumab nach Chemo) zeigte jedoch keinen Nutzen – 12,8 % Rezidive mit Immuntherapie vs. 11,4 % ohne. Dies deutet darauf hin, dass Pembrolizumab nach Operation nur in spezifischen Szenarien wirksam ist, was den Bedarf an personalisierten Ansätzen unterstreicht.

Immuntherapie bei fortgeschrittenem TNBC

Bei metastasiertem TNBC (mTNBC) verlängert Immuntherapie das Überleben bei PD-L1-positiven Patientinnen. Schlüsselstudien umfassen:

• KEYNOTE-355 (847 Patientinnen): Pembrolizumab + Chemo verbesserte das mediane Überleben auf 23 Monate vs. 16 Monate bei PD-L1-positiven Patientinnen (CPS ≥10). Das progressionsfreie Überleben (Zeit ohne Krebsverschlechterung) stieg auf 9,7 Monate vs. 5,6 Monate.
• IMpassion130 (943 Patientinnen): Atezolizumab + Chemo verlängerte das progressionsfreie Überleben auf 7,5 Monate vs. 5,3 Monate bei PD-L1-positiven Patientinnen. Das Gesamtüberleben tendierte höher (25,4 vs. 17,9 Monate), war aber nicht statistisch signifikant.

Im Gegensatz dazu zeigte IMpassion131 (902 Patientinnen) keinen Nutzen mit Atezolizumab + Paclitaxel. Das Ansprechen hängt stark vom PD-L1-Status ab – nur 40–50 % der fortgeschrittenen TNBC-Patientinnen sind PD-L1-positiv. Nebenwirkungen (Grad ≥3) traten bei 5–7,5 % der Patientinnen auf.

Immuntherapie bei HR-positivem, HER2-negativem Brustkrebs

HR+/HER2- Brustkrebs (65 % der Fälle) spricht typischerweise weniger auf Immuntherapie an, da er eine geringere Immunzellinfiltration aufweist. Hochrisiko-Subtypen (z. B. mit hohem Ki-67-Index) können jedoch profitieren. Jüngste Studien zeigen:

• KEYNOTE-756 (1.278 Patientinnen): Die Zugabe von Pembrolizumab zur neoadjuvanten Chemo erhöhte die pCR-Raten auf 24,3 % vs. 15,6 %. Die Vorteile waren am stärksten bei Patientinnen mit niedriger Östrogenrezeptorexpression (ER 1–9 %), wo die pCR auf 59 % vs. 30,2 % stieg.
• CheckMate 7FL (521 Patientinnen): Nivolumab + Chemo verbesserte die pCR auf 24,5 % vs. 13,8 %, besonders bei PD-L1-positiven Patientinnen (44,3 % vs. 20,2 %).

Nebenwirkungen Grad 3–4 traten bei 32–52,5 % der Patientinnen auf. Obwohl vielversprechend, ist Immuntherapie außerhalb klinischer Studien noch nicht Standard für HR+ Brustkrebs.

Studienmethoden: Wie die Forschung durchgeführt wurde

Diese Übersicht analysierte Daten aus großen Phase-II/III-Studien, die bis 2024 veröffentlicht wurden. Studien wie KEYNOTE-522 (früher TNBC), KEYNOTE-355 (fortgeschrittener TNBC) und KEYNOTE-756 (HR+ Brustkrebs) verglichen Immuntherapie-Medikamentenkombinationen mit Placebos oder Standard-Chemo. Die Studien umfassten 300–1.200+ Patientinnen, verfolgten Endpunkte wie pCR (pathologische Komplettremission), Gesamtüberleben (OS), progressionsfreies Überleben (PFS) und Nebenwirkungen. Biomarker (PD-L1, TMB) wurden mittels Tumorgewebetests bewertet. Ergebnisse wurden statistisch validiert – z. B. Hazard Ratios (HR) unter 1,0 zeigen eine Behandlungswirkung an, mit p-Werten <0,05 zur Signifikanzbestätigung.

Zentrale Ergebnisse: Zusammenfassung der Resultate

• Früher TNBC: Pembrolizumab + Chemo steigert pCR-Raten um 14–40 % (65 % vs. 51 % in KEYNOTE-522) und das 5-Jahres-krebsfreie Überleben um 9 % (81,3 % vs. 72,3 %).
• Fortgeschrittener TNBC: Pembrolizumab + Chemo verlängert das Überleben um 7 Monate (23 vs. 16 Monate) bei PD-L1-positiven Patientinnen.
• HR+ Brustkrebs: Immuntherapie erhöht pCR um 8,5–10,7 %, aber Vorteile beschränken sich auf Hochrisiko-Subgruppen.
• Biomarker sind entscheidend: PD-L1-positive Patientinnen (mit CPS ≥10 oder tumorinfiltrierenden Lymphozyten) sprechen am besten an. TNBC-Patientinnen mit hoher tumoröser Mutationslast zeigen ebenfalls verbesserte Ansprechraten.
• Sicherheit: Nebenwirkungen Grad ≥3 traten in Studien bei 5–23 % der Patientinnen auf.

Klinische Implikationen: Was dies für Patientinnen bedeutet

Für TNBC-Patientinnen ist Pembrolizumab kombiniert mit Chemotherapie inzwischen eine Standardoption. Patientinnen im Frühstadium mit Hochrisikotumoren (Stadium II/III) sollten neoadjuvantes Pembrolizumab + Chemo besprechen, da es das Rezidivrisiko um 37 % reduziert. Fortgeschrittene TNBC-Patientinnen mit PD-L1-positiven Tumoren (etwa 40–50 %) können mit First-Line-Pembrolizumab + Chemo länger leben. Für HR+ Patientinnen emergiert Immuntherapie für Hochrisikofälle mit niedrigen Hormonrezeptorwerten oder aggressiven Merkmalen – obwohl sie noch nicht routinemäßig eingesetzt wird. Alle Patientinnen sollten auf PD-L1 (via Biopsie) getestet werden, um die Eignung zu bestimmen. Diejenigen, die mit Immuntherapie beginnen, benötigen Überwachung auf autoimmune Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Hautausschlag oder Schilddrüsenprobleme.

Einschränkungen der Forschung

Wichtige ungeklärte Fragen bleiben: Immuntherapie hilft PD-L1-negativen TNBC-Patientinnen nicht, und Biomarker jenseits von PD-L1 (wie tumoröse Mutationslast) benötigen Validierung. Vorteile bei HR+ Brustkrebs sind moderat und auf Subgruppen beschränkt. Frühe Rezidive nach Chemo-Immuntherapie (innerhalb 6 Monate) wurden nicht untersucht, und Langzeitüberlebensdaten für neuere Kombinationen sind begrenzt. Adjuvante Immuntherapie nach Operation zeigt inkonsistente Ergebnisse – wirksam in einigen Studien (KEYNOTE-522) aber nicht anderen (ALEXANDRA). Schließlich erfordern Nebenwirkungen wie Nebenniereninsuffizienz (beobachtet in I-SPY2) sorgfältiges Management.

Empfehlungen für Patientinnen

1. Besprechen Sie die Biomarker-Testung: Fordern Sie eine PD-L1-Testung (Combined Positive Score, CPS) an, wenn Sie ein triple-negatives Mammakarzinom (TNBC) oder ein Hochrisiko-HR-positives Mammakarzinom haben.
2. Erwägen Sie eine Immuntherapie bei TNBC: Bei Eignung bietet Pembrolizumab plus Chemotherapie den größten Überlebensvorteil für frühe Stadien oder PD-L1-positive fortgeschrittene TNBC.
3. Fragen Sie nach klinischen Studien: Erkunden Sie Studien für PD-L1-negatives TNBC oder HR-positive Erkrankungen – neue Kombinationen (z.B. Immuntherapie plus zielgerichtete Medikamente) werden untersucht.
4. Überwachen Sie Nebenwirkungen: Melden Sie Symptome wie anhaltende Müdigkeit, Husten oder Hautausschlag umgehend während der Behandlung.
5. Individualisieren Sie die Nachsorge: Bei verbliebenem Tumorrest nach neoadjuvanter Therapie besprechen Sie Pembrolizumab mit Ihrem Onkologen.