Jahrzehntelang galt in der Wissenschaft die Annahme, dass Mitochondrien – die Kraftwerke der Zelle – durch oxidativen Stress bei der Energieproduktion die Alterung bestimmen. Diese „mitochondriale Hypothese“ legte nahe, dass ein schnellerer Stoffwechsel auch ein schnelleres Altern bewirkt. Neuere Experimente, bei denen die mitochondriale Funktion in Würmern, Fliegen und Mäusen gestört wurde, zeigten jedoch überraschenderweise eine Verlängerung der Lebensspanne um 8–87 % – ohne dass sich ein konsistenter Zusammenhang mit oxidativem Stress nachweisen ließ. Dieser Übersichtsartikel beleuchtet die Entwicklung der Theorie und stellt überraschende Befunde vor, die lang gehegte Annahmen über die Mechanismen des Alterns infrage stellen.

Mitochondrien neu denken: Aktuelle Erkenntnisse zu Alterung und Langlebigkeit

Inhaltsverzeichnis

• Hintergrund: Die mitochondriale Hypothese der Alterung
• Forschungsmethoden zur Untersuchung von Mitochondrien und Alterung
• Kritische Einwände gegen die mitochondriale Hypothese
• Überraschende Befunde: Gestörte Mitochondrienfunktion und verlängerte Lebensspanne
• Gilt die mitochondriale Hypothese noch?
• Bedeutung für Patientinnen und Patienten
• Wichtige Einschränkungen
• Empfehlungen für Patientinnen und Patienten
• Quellen

Hintergrund: Die mitochondriale Hypothese der Alterung

Die mitochondriale Theorie der Alterung geht auf Beobachtungen zurück, wonach kaltblütige Tiere länger leben, wenn ihre Körpertemperatur sinkt und sich ihr Stoffwechsel verlangsamt. Dies stützte die 1928 von Pearl aufgestellte „Rate-of-Living“-Theorie, der zufolge die Lebensdauer vom Energieverbrauch abhängt. In den 1950er Jahren verknüpfte Denham Harman diese Theorie mit oxidativem Stress und schlug vor, dass reaktive Sauerstoffspezies (ROS), die bei der mitochondrialen Energiegewinnung entstehen, kumulative Zellschäden verursachen.

Schlüsselbefunde schienen dies zu untermauern:

• Langlebigere Arten wiesen eine geringere mitochondriale ROS-Produktion auf (z. B. 40 % weniger bei Vögeln als bei Säugetieren)
• Kalorische Restriktion reduzierte oxidativen Schaden bei Mäusen um 30–50 %
• Mitochondriale DNA in der Nähe von ROS-Bildungsstellen wies im Alter einen 10-fach höheren Schaden auf
• 90 % der langlebigen Mutantentiere zeigten eine Resistenz gegen oxidativen Stress

Forschungsmethoden zur Untersuchung von Mitochondrien und Alterung

Für die Erforschung mitochondrialer Alterungsprozesse kommen verschiedene Methoden zum Einsatz, die jeweils Vor- und Nachteile haben:

Vergleichende Studien: Untersuchung von Arten mit unterschiedlicher Lebenserwartung, z. B. Nacktmulle (30 Jahre) im Vergleich zu Mäusen (3 Jahre).

Lebensspannen-Manipulation: Veränderung der Lebensdauer durch Kalorienrestriktion oder genetische Modifikation mit anschließender Messung oxidativer Marker. Allerdings lassen sich mitochondriale Effekte dabei nicht immer von anderen Einflüssen isolieren.

Direkte mitochondriale Manipulation: Die aussagekräftigste Methode:

1. RNA-Interferenz (RNAi) zur Unterdrückung mitochondrialer Gene in Würmern und Fliegen
2. Erzeugung von Knockout-Mäusen mit reduzierten antioxidativen Enzymen
3. Überexpression von Antioxidantien wie Superoxiddismutase (SOD)

Kritische Einwände gegen die mitochondriale Hypothese

Studien aus den frühen 2000er Jahren begannen, Widersprüche zur Theorie aufzuzeigen:

Antioxidantien-Experimente:

• Mäuse mit reduzierter mitochondrialer SOD2 wiesen 40 % mehr DNA-Schäden auf, zeigten aber keine verkürzte Lebensspanne
• Die Überexpression von SOD1, Katalase oder Glutathionperoxidase in Mäusen erhöhte die zelluläre Stressresistenz, verlängerte aber nicht die Lebensdauer (mit Ausnahme von mitochondrial-zielgerichteter Katalase)
• Nacktmulle wiesen höhere oxidative Schäden auf, obwohl sie 10-mal länger lebten als Mäuse

Reproduktionsstudien:

• Einige Studien fanden einen 25 % erhöhten oxidativen Schaden während der Reproduktion bei Säugetieren
• Andere zeigten keine Veränderung oder sogar verringerte Schäden trotz erhöhten Energieverbrauchs

Überraschende Befunde: Gestörte Mitochondrienfunktion und verlängerte Lebensspanne

Bahnenbrechende Studien zeigten, dass eine Störung der mitochondrialen Funktion die Lebensdauer erhöhen kann:

Würmer (C. elegans):

• RNAi-Unterdrückung mitochondrialer Komplexuntereinheiten während der Entwicklung verlängerte die mittlere Lebensspanne um 32–87 %
• Unterdrückung von Komplex I (nuo-2): 40 % weniger ATP, 50 % langsamere Bewegung
• Unterdrückung von Komplex III (cyc-1): 80 % weniger ATP
• Die Lebensverlängerung trat sogar bei langlebigen Mutanten (daf-2) auf

Fruchtfliegen:

• RNAi-Unterdrückung mitochondrialer Gene verlängerte die Lebensspanne weiblicher Fliegen um 8–19 %
• Die Unterdrückung von Komplex I erhöhte den ATP-Spiegel in einigen Fällen
• Auch neuronspezifische Unterdrückung bei adulten Würmern verlängerte die Lebensdauer

Mäuse:

• mclk1+/- Mäuse (mit gestörter Ubichinon-Produktion) lebten 15–30 % länger, unabhängig vom genetischen Hintergrund
• Sie wiesen 40 % weniger DNA-Schäden im Lebergewebe auf
• Es wurden keine Beeinträchtigungen der Fruchtbarkeit beobachtet

Gilt die mitochondriale Hypothese noch?

Obwohl mitochondriale Störung in Labormodellen die Lebensspanne verlängert, sind drei kritische Punkte zu bedenken:

1. Labor- versus natürliche Umgebung: Labortiere sind vor Fressfeinden, Nahrungsknappheit und Infektionen geschützt. Unter natürlichen Stressbedingungen könnten mitochondriale Effekte anders ausfallen. So könnte etwa reduzierte ATP-Produktion in freier Wildbahn tödlich sein.

2. Messungenauigkeiten: Derzeitige Assays zur Erfassung oxidativer Schäden haben Grenzen. Der MDA-TBARS-Test für Lipidperoxidation ist weniger genau als Isoprostan-Messungen, und die Bewertung von DNA-Schäden ist methodenabhängig.

3. Artenspezifische Effekte: Die Überexpression mitochondrial-zielgerichteter Katalase verlängerte die Lebensspanne von Mäusen um 20 %, was auf kontextabhängige Effekte hindeutet. Die Theorie mag einige Mechanismen erklären, ist aber kein universelles Prinzip.

Neue Feldtechnologien könnten durch Freilandstudien mehr Klarheit schaffen.

Bedeutung für Patientinnen und Patienten

Diese Erkenntnisse haben erhebliche Auswirkungen auf die Bewertung von Anti-Aging-Interventionen:

Antioxidantien-Präparate: Mäusestudien zeigen, dass die meisten Maßnahmen zur Steigerung der Antioxidantien nicht die Lebensspanne verlängern, obwohl sie zelluläre Vorteile haben. Dies erklärt, warum Humanstudien mit Antioxidantien wie Vitamin E keine konsistenten Wirkungen gegen altersbedingte Erkrankungen zeigten.

Metabolische Interventionen: Strategien, die mitochondriale Störungen nachahmen (z. B. bestimmte Diabetesmedikamente), könnten lebensverlängernd wirken, doch der Effekt hängt wahrscheinlich vom Zeitpunkt ab. Bei Würmern verlängerten Interventionen im Erwachsenenalter – anders als in der Entwicklungsphase – die Lebensspanne nicht.

Personalisierte Ansätze: Genetische Unterschiede in der mitochondrialen Funktion (z. B. im SOD2-Gen) könnten erklären, warum manche Anti-Aging-Behandlungen bei bestimmten Personen besser wirken.

Wichtige Einschränkungen

Die derzeitige Forschung weist erhebliche Limitationen auf:

1. Begrenzte Artenvielfalt: 95 % der Daten stammen von laborangepassten Würmern, Fliegen und Mäusen. Deren Mitochondrien könnten sich anders verhalten als bei Wildtieren oder Menschen.

2. Messlücken: Nur 30 % der Studien zu mitochondrialer Störung maßen sowohl ROS als auch Gewebeschäden direkt, was die Mechanismen unklar lässt.

3. Zeitpunkt der Intervention: Effekte unterscheiden sich stark, je nachdem, ob Eingriffe in der Entwicklung oder im Erwachsenenalter erfolgen. Die meisten Humaninterventionen richten sich an Erwachsene.

4. Geschlechtsunterschiede: Männliche Fliegen zeigten inkonsistentere Effekte auf die Langlebigkeit als Weibchen, und die meisten Wurmstudien verwendeten nur Hermaphroditen.

Empfehlungen für Patientinnen und Patienten

Auf Basis der aktuellen Evidenz:

1. Universellen Einsatz von Antioxidantien hinterfragen: Gehen Sie nicht davon aus, dass Antioxidantien-Präparate das Altern verlangsamen – die Belege beim Menschen sind nach wie vor schwach
2. Auf bewährte Strategien setzen: Kalorienrestriktion verlängert die Lebensspanne über Arten hinweg und reduziert mitochondrialen oxidativen Stress bei Säugetieren um 30–50 %
3. Aktuelle Forschung verfolgen: Mitochondrial-zielgerichtete Substanzen (z. B. MitoQ) werden derzeit für altersbedingte Erkrankungen erprobt
4. Genetische Testung erwägen: Bei familiärer Vorbelastung für mitochondriale Erkrankungen sollte eine genetische Beratung in Anspruch genommen werden
5. Mitochondriale Gesundheit fördern: Regelmäßige Bewegung verbessert die mitochondriale Effizienz, ohne oxidativen Stress zu erhöhen

Quellen

Originaltitel: The Comparative Biology of Mitochondrial Function and the Rate of Aging
Autor: Steven N. Austad
Zugehörigkeit: Department of Biology, University of Alabama at Birmingham
Veröffentlicht in: Integrative and Comparative Biology, Volume 58, Issue 3, Pages 559–566
DOI: 10.1093/icb/icy068
Präsentation: Vom Symposium "Inside the Black Box: The Mitochondrial Basis of Life-history Variation and Animal Performance" bei der Jahrestagung 2018 der Society for Integrative and Comparative Biology
Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf begutachteter Forschung und wurde ursprünglich am 22. Juni 2018 veröffentlicht.