Eine umfassende britische Studie mit 364 Multiple-Sklerose-Patienten, die über einen Zeitraum von 20 Jahren eine Stammzelltransplantation erhielten, zeigt vielversprechende Langzeitergebnisse. Die behandlungsbedingte Mortalitätsrate lag bei lediglich 1,4 %. Nach zwei Jahren erreichten 83,5 % der Patienten ein progressionsfreies Überleben, nach fünf Jahren waren es noch 62,4 %. Bessere Ergebnisse zeigten sich insbesondere bei schubförmig remittierender MS sowie bei Patienten, die niedrigere Dosen immunsuppressiver Medikamente erhielten. Die Studie weist zudem auf erhebliche regionale Unterschiede im Zugang zu dieser Behandlung im Vereinigten Königreich hin – trotz ihrer nachgewiesenen Wirksamkeit bei schwerer, therapieresistenter MS.
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Stammzelltransplantation bei Multipler Sklerose: Eine 20-Jahres-Analyse aus dem Vereinigten Königreich zu Sicherheit und Wirksamkeit
Inhaltsverzeichnis
- Einleitung: Multiple Sklerose und Stammzelltherapie verstehen
- Durchführung der Studie
- Studienteilnehmer
- Ablauf der Stammzelltransplantation
- Detaillierte Ergebnisse und Behandlungsergebnisse
- Sicherheitsdaten und Komplikationen
- Langzeitwirksamkeit der Behandlung
- Bedeutung für Patienten
- Studienlimitationen
- Empfehlungen für Patienten
- Quellenangaben
Einleitung: Multiple Sklerose und Stammzelltherapie verstehen
Multiple Sklerose (MS) ist eine chronische Erkrankung des Zentralnervensystems und die häufigste Ursache für Behinderungen bei Erwachsenen im erwerbsfähigen Alter. Allein im Vereinigten Königreich leben mehr als 150.000 Menschen mit MS, mit jährlich etwa 3,6 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner. Diese Autoimmunerkrankung verringert die Lebenserwartung im Durchschnitt um 7 Jahre und verdreifacht das allgemeine Sterberisiko im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung.
MS beginnt in etwa 85 % der Fälle als schubförmig remittierende MS (RRMS), meist in den 30er Lebensjahren, und betrifft Frauen 2,3-mal häufiger als Männer. Die verbleibenden 15 % entwickeln eine primär progrediente MS (PPMS), die gewöhnlich in den 40ern beginnt. Im Laufe der Zeit wechseln viele RRMS-Patienten in eine sekundär progrediente MS (SPMS), die durch eine stetige Behinderungsprogression ohne deutliche Schübe gekennzeichnet ist.
Die autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (AHSCT) wird seit 1995 als einmalige Behandlung für MS eingesetzt. Das Verfahren wirkt durch ein "Zurücksetzen" des Immunsystems mittels Ablation (Zerstörung) pathogener Immunzellen und ermöglicht die Rekonstitution eines selbttoleranten Immunsystems. Das Vereinigte Königreich war eines der aktivsten Länder in Europa bei der Durchführung von AHSCT für MS, wobei die Behandlung seit 2013 über den NHS für schwere MS-Fälle verfügbar ist.
Durchführung der Studie
Diese Studie stellt eine umfassende 20-Jahres-Analyse der AHSCT-Aktivitäten und -Ergebnisse im Vereinigten Königreich von 2002 bis 2023 dar. Die Forscher sammelten Daten von 14 teilnehmenden Transplantationszentren, einschließlich vollständig anonymisierter Informationen von 364 MS-Patienten, die sich einer Stammzelltransplantation unterzogen.
Die Patientenauswahl erfolgte durch multidisziplinäre Teams aus Neurologen und Hämatologen nach etablierten Prinzipien im Einzelfall. Die Einschlusskriterien umfassten eine aktive Erkrankung trotz krankheitsmodifizierender Therapien (DMTs), definiert durch anhaltende Schübe oder MRT-Aktivität mit neuen Läsionen, oder eine besonders aggressive Erkrankung bei therapienaiven Patienten, die ansonsten medizinisch für den Eingriff geeignet waren.
Das Forschungsteam analysierte mehrere Schlüsselergebnisse:
- Transplantationsbedingte Mortalität (Todesfälle innerhalb von 100 Tagen nach Behandlung)
- Behandlungskomplikationen und unerwünschte Ereignisse
- Progressionsfreies Überleben (Beibehaltung stabiler Behinderungsgrade) nach 2 und 5 Jahren
- Virusreaktivierungen einschließlich Epstein-Barr-Virus (EBV) und Cytomegalievirus (CMV)
- Langzeitwirkungen einschließlich neuer Autoimmunerkrankungen und Krebserkrankungen
Die statistische Analyse erfolgte mit spezialisierter Software, wobei Überlebensdaten mittels Kaplan-Meier-Methode berechnet und Gruppenvergleiche durch Cox-Regressionsanalyse durchgeführt wurden.
Studienteilnehmer
Die Studie umfasste 364 Patienten mit Multipler Sklerose, die zwischen 2002 und 2023 eine Stammzelltransplantation erhielten. Die Teilnehmergruppe wies folgende Merkmale auf:
Demografische Basisdaten: 210 Patienten (58 %) waren weiblich, mit einem medianen Alter von 40 Jahren zum Zeitpunkt der Transplantation (Spanne: 18–66 Jahre). Dies spiegelt die typische MS-Population wider, in der Frauen häufiger betroffen sind als Männer.
MS-Formen: Die Studie schloss Patienten aus dem gesamten MS-Spektrum ein: - 209 Patienten (58 %) hatten schubförmig remittierende MS (RRMS) - 130 Patienten (36 %) hatten progrediente MS-Formen (47 mit primär progredienter MS/PPMS, 83 mit sekundär progredienter MS/SPMS) - 25 Patienten (6 %) hatten einen nicht dokumentierten MS-Subtyp
Krankheitsschwere: Die Patienten wiesen zum Zeitpunkt der Transplantation eine signifikante Behinderung auf, mit einem medianen Expanded Disability Status Scale (EDSS)-Score von 6,0 (Spanne: 0–9). Die EDSS ist eine standardisierte Messgröße für Behinderung bei MS, bei der höhere Scores eine stärkere Behinderung anzeigen. Ein Score von 6,0 bedeutet, dass Patienten typischerweise eine Gehhilfe wie einen Stock oder Krücken benötigen, um etwa 100 Meter zu gehen.
Krankheitsdauer: Die Patienten lebten median 10 Jahre mit MS vor der Transplantation (Spanne: 4–34 Jahre), was darauf hindeutet, dass die meisten mehrere andere Behandlungen versucht hatten, bevor sie eine Stammzelltransplantation in Betracht zogen.
Geografische Verteilung: Die Behandlungsaktivitäten konzentrierten sich auf London und Sheffield, wobei viele Patienten weite Anreisen in Kauf nahmen. Bemerkenswerterweise kamen 15 Patienten aus der Republik Irland. Die Analyse zeigte erhebliche geografische Ungleichheit beim Zugang zu dieser Behandlung in verschiedenen UK-Regionen.
Ablauf der Stammzelltransplantation
Der Stammzelltransplantationsprozess folgte etablierten Protokollen in allen 14 teilnehmenden Zentren, die alle von anerkannten internationalen Standardorganisationen akkreditiert waren.
Stammzellgewinnung: Die meisten Patienten (98 %) erhielten Stammzellen, die mit Cyclophosphamid (in Dosen von 2–4 g/m²) mobilisiert wurden, gefolgt von täglichem G-CSF mit 5–10 μg/kg, beginnend 24 Stunden nach Cyclophosphamid für 7–10 Tage. Eine kleine Anzahl erhielt nur G-CSF-Mobilisierung, wenn die Cyclophosphamid-basierte Gewinnung fehlschlug.
Konditionierungsregime: Die überwiegende Mehrheit der Patienten (352/361, 98 %) erhielt ein Konditionierungsregime bestehend aus Cyclophosphamid und rabbit anti-thymocyte globulin (r-ATG, Thymoglobulin). Die spezifischen Regime waren: - Cyclophosphamid 200 mg/kg basierend auf Idealgewicht - Rabbit ATG entweder 6,0 mg/kg oder 7,5 mg/kg - 61 % der Patienten (219/360) erhielten die höhere r-ATG-Dosis von 7,5 mg/kg oder mehr
Eine kleine Minderheit (9/361, 2 %) erhielt ein anderes Konditionierungsregime namens BEAM-ATG (Carmustin, Etoposid, Cytarabin, Melphalan plus äquivalente ATG-Dosis).
Stammzellreinfusion: Die Patienten erhielten eine Mindestdosis von 2,0 × 10⁶/kg CD34+ Zellen nach einer 24-stündigen Auswaschphase nach der Konditionierung. Alle Patienten zeigten erfolgreiches Engraftment, mit einer medianen Zeit bis zur Neutrophilenregeneration von 11 Tagen (Spanne: 10–13 Tage).
Supportivtherapie: Alle Zentren boten umfassende Supportivtherapie einschließlich Thrombozyten- und Erythrozytenantransfusionen, antimikrobieller Prophylaxe, Fiebermanagement, Ernährungstherapie und Physiotherapie nach etablierten Protokollen.
Detaillierte Ergebnisse und Behandlungsergebnisse
Die Studie lieferte umfassende Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit der Stammzelltransplantation bei MS über einen 20-Jahres-Zeitraum im UK.
Behandlungsaktivität über die Zeit: Die Forscher beobachteten einen signifikanten Anstieg der AHSCT-Aktivität nach 2016, bedingt durch erhöhtes Bewusstsein, Beauftragungsrichtlinien und Veröffentlichung unterstützender Forschung. Während der COVID-19-Pandemie 2021–2022 gab es einen vorübergehenden Rückgang der Aktivität.
Geografische Zugangsunterschiede: Die Analyse zeigte erhebliche Ungleichheit beim Behandlungzugang in verschiedenen UK-Regionen. Anhand von Patientendaten ermittelten die Forscher Inzidenzraten von AHSCT pro Million Einwohner und bestätigten, dass einige Regionen deutlich weniger Aktivität aufwiesen als Gebiete um London und Sheffield.
Internationale Patienten: Die Studie schloss 15 Patienten aus der Republik Irland ein, die zur Behandlung ins UK reisten, was die internationale Nachfrage nach diesem Verfahren unterstreicht.
Sicherheitsdaten und Komplikationen
Die Studie liefert detaillierte Sicherheitsdaten, die für Patienten, die diese Behandlungsoption erwägen, entscheidend sind.
Frühkomplikationen: Wo Daten verfügbar waren (253/261 Patienten), erlebten 97 % einige Frühkomplikationen, wobei die meisten mit standardmäßiger medizinischer Versorgung beherrschbar waren: - Flüssigkeitsüberladung (mehr als 2 % Gewichtszunahme) trat bei fast allen Patienten auf (218/221, 99 %) - Klinisch signifikante Flüssigkeitsretention/Gewichtszunahme trat bei 161/307 Patienten auf (52 %) - Hochgradiges Fieber während der Konditionierung trat bei 86 % der Patienten auf (225/261)
Behandlungsbedingte Mortalität: Es gab 5 Todesfälle innerhalb von 100 Tagen nach Stammzelltransplantation, was einer Mortalitätsrate von 1,4 % entspricht. Alle Todesfälle traten bei Patienten mit fortgeschrittener Ausgangsbehinderung auf (medianer EDSS: 6,5). Die Ursachen waren primär Toxizität des Konditionierungsregimes, die zu kardiorespiratorischem Versagen oder Herzrhythmusstörungen führte. Zwei Patienten starben, bevor die Stammzellreinfusion erfolgen konnte.
Unter diesen fünf Patienten hatten zwei PPMS und drei RRMS, wobei die RRMS-Patienten eine mediane Krankheitsdauer von 9 Jahren ab ersten Symptomen aufwiesen, was darauf hindeutet, dass sie wahrscheinlich in eine sekundär progrediente MS übergingen.
Spättodesfälle: Drei weitere Todesfälle traten mehr als ein Jahr nach Transplantation auf: - Einer aufgrund von MS-Progression - Einer aufgrund von COVID-19 - Einer mit unbekannter Ursache (Patient verloren zur Nachbeobachtung) Alle diese Patienten hatten bei Transplantation signifikant fortgeschrittene Erkrankungen (EDSS-Scores von 6, 6,5 und 7,5).
Spätwirkungen: Die Studie verfolgte Langzeitkomplikationen: - Neue Malignome entwickelten sich bei 5/315 Patienten (1,6 %): Hautkrebs (2 Patienten), T-Zell akute lymphoblastische Leukämie (1), Prostatakrebs (1) und Brustkrebs (1) - Sekundäre Autoimmunerkrankungen entwickelten sich bei 24/305 Patienten (7,9 %): überwiegend Schilddrüsenerkrankungen (21 Patienten), immunthrombozytopenie (2) und Zöliakie (1)
Virusreaktivierungen: Das Virusmonitoring zeigte wichtige Ergebnisse: - CMV-Reaktivierung trat in 66/307 Fällen auf (21 %), mit klinisch signifikanter Reaktivierung in 47/66 Fällen (15 % der Patienten mit Daten) - CMV-Reaktivierung war häufiger bei höheren r-ATG-Dosen >6,0 mg/kg (29 % vs. 8 %, p = 0,0005) - EBV-Reaktivierung trat bei 76 % der Patienten auf, bei denen Monitoring durchgeführt wurde (235/311) - 15 Patienten (6 % derer mit EBV-Reaktivierung) benötigten Behandlung mit Rituximab - Keine Fälle von klinisch signifikanter EBV-Erkrankung traten nach 2019 auf, als präventive Rituximab-Behandlung eingeführt wurde
Langzeitwirksamkeit der Behandlung
Die Studie liefert überzeugende Belege für die langfristige Wirksamkeit der Stammzelltransplantation beim Stoppen der MS-Progression.
Gesamtes progressionsfreies Überleben: Die Analyse zeigte exzellente Ergebnisse: - 83,5 % der Patienten blieben 2 Jahre nach Transplantation frei von Behinderungsprogression - 62,4 % blieben 5 Jahre nach Transplantation progressionsfrei
Ergebnisse nach MS-Typ: Die Ergebnisse variierten erheblich je nach MS-Typ: - Patienten mit schubförmig remittierender MS (RRMS) zeigten ein signifikant besseres progressionsfreies Überleben im Vergleich zu Patienten mit primär progredienter MS (PPMS) (Hazard Ratio 2,07) und sekundär progredienter MS (SPMS) (Hazard Ratio 1,69) - Selbst in der PPMS-Gruppe, die typischerweise schlechter auf die Behandlung anspricht, wiesen 46 % der Patienten fünf Jahre nach der Transplantation keine Behinderungsprogression auf
Einfluss der ATG-Dosis: Patienten, die niedrigere Dosen von r-ATG (≤6,0 mg/kg) erhielten, hatten signifikant bessere Ergebnisse beim progressionsfreien Überleben im Vergleich zu denen, die höhere Dosen erhielten (Hazard Ratio = 2,52, p = 0,0005). Dieser Effekt war bei Patienten mit RRMS am ausgeprägtesten.
Einfluss viraler Reaktivierungen: Patienten mit signifikanter EBV-Reaktivierung (über 300.000 Kopien/ml) und solche mit CMV-Reaktivierungen zeigten niedrigere Raten des progressionsfreien Überlebens, was darauf hindeutet, dass virale Komplikationen die Langzeitergebnisse beeinflussen können.
Analyse nach Zeiträumen: Ähnliche Ergebnisse wurden bei Patienten festgestellt, die vor und nach 2013 transplantiert wurden, was auf konsistente Ergebnisse über den zweijahrzehntelangen Studienzeitraum hinweist.
Bedeutung für Patienten
Diese große britische Studie liefert starke Real-World-Daten, die die Sicherheit und Wirksamkeit der Stammzelltransplantation für geeignete Patienten mit Multipler Sklerose unterstützen.
Für Patienten mit therapieresistenter MS: Die Ergebnisse zeigen, dass die autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (AHSCT) eine langfristige Krankheitskontrolle für Patienten bieten kann, die nicht ausreichend auf konventionelle krankheitsmodifizierende Therapien angesprochen haben. Die progressionsfreie Überlebensrate von 62,4 % nach 5 Jahren ist besonders bemerkenswert, da viele Patienten eine fortgeschrittene Erkrankung hatten und andere Behandlungen versagt hatten.
Zeitpunkt der Behandlung: Die besseren Ergebnisse für RRMS-Patienten im Vergleich zu progredienten Formen legen nahe, dass eine frühere Intervention während der schubförmig remittierenden Phase zu überlegenen Ergebnissen führen kann. Dennoch zeigten auch Patienten mit progredienten Formen bedeutende Vorteile, wobei fast die Hälfte nach 5 Jahren keine Behinderungsprogression aufwies.
Sicherheitsüberlegungen: Obwohl der Eingriff Risiken birgt (1,4 % Mortalitätsrate in dieser Studie), müssen diese gegen die Risiken einer unkontrollierten MS-Progression abgewogen werden. Die Mortalitätsrate hat sich aufgrund von Verbesserungen in der Patientenauswahl und den Behandlungsprotokollen signifikant von historischen Raten von 7,3 % verbessert.
Bedeutung der Zentrumserfahrung: Die Konzentration der Eingriffe in erfahrenen Zentren in London und Sheffield trug wahrscheinlich zu dem beobachteten günstigen Sicherheitsprofil bei. Patienten sollten eine Behandlung in Zentren mit umfangreicher Erfahrung in der MS-Stammzelltransplantation suchen.
Langzeitüberwachung: Die Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung der Langzeitüberwachung auf Spätfolgen, einschließlich sekundärer Autoimmunerkrankungen und Malignome, obwohl diese mit relativ niedrigen Raten auftraten (7,9 % bzw. 1,6 %).
Studienlimitationen
Obwohl diese Studie wertvolle Real-World-Daten liefert, sollten mehrere Einschränkungen berücksichtigt werden:
Retrospektives Design: Als retrospektive Analyse über 20 Jahre hinweg fehlen der Studie die kontrollierten Bedingungen einer randomisierten Studie. Die Behandlungsprotokolle entwickelten sich im Laufe der Zeit weiter, und die Patientenauswahlkriterien können zwischen den Zentren variiert haben.
Fehlende Daten: Für einige Patienten fehlten bestimmte Datenpunkte, insbesondere für die Langzeitnachbeobachtung. Beispielsweise wurde in 53 Fällen (14,5 %) kein EBV-Monitoring durchgeführt, und einige Daten zu Spätfolgen waren unvollständig.
Selektionsbias: Für die Transplantation ausgewählte Patienten stellten wahrscheinlich eine spezifische Untergruppe mit besonderen Merkmalen dar, die sie zu geeigneten Kandidaten machte, was die Verallgemeinerbarkeit auf alle MS-Patienten einschränken kann.
Fehlende Kontrollgruppe: Ohne eine Kontrollgruppe ähnlicher Patienten, die keine Transplantation erhielten, ist es schwierig, genau zu bestimmen, wie viel Nutzen spezifisch auf den Eingriff im Vergleich zu anderen Faktoren zurückzuführen ist.
Geografische Konzentration: Die Konzentration der Eingriffe in bestimmten Zentren könnte bedeuten, dass die Ergebnisse die Expertise dieser speziellen Teams widerspiegeln und nicht das, was breiter erreichbar sein könnte.
Empfehlungen für Patienten
Basierend auf den Ergebnissen dieser umfassenden Studie sollten Patienten mit MS, die eine Stammzelltransplantation in Betracht ziehen:
- Eine Bewertung in erfahrenen Zentren mit multidisziplinären Teams suchen, einschließlich Neurologen und Hämatologen, die mit der MS-Stammzelltransplantation vertraut sind
- Den Zeitpunkt sorgfältig abwägen – eine frühere Intervention während der schubförmig remittierenden Phase kann zu besseren Ergebnissen führen
- Das spezifische Konditionierungsprotokoll mit ihrem medizinischen Team besprechen, insbesondere die ATG-Dosis, da niedrigere Dosen (≤6,0 mg/kg) mit besseren Ergebnissen verbunden waren
- Sicherstellen, dass ein umfassendes virales Monitoring Teil ihres Behandlungsplans ist, insbesondere für EBV und CMV
- Eine langfristige Nachsorge planen, um potenzielle Spätfolgen einschließlich sekundärer Autoimmunerkrankungen und Malignome zu überwachen
- Sich für einen verbesserten Zugang zu dieser Behandlung in allen britischen Regionen einsetzen, um die derzeitigen geografischen Disparitäten anzugehen
- An laufender Forschung teilnehmen, wie der STAR-MS-Studie, um die Evidenzbasis für diese Behandlung zu erweitern
Patienten sollten realistische Erwartungen an die Ergebnisse haben – während viele eine langfristige Krankheitsstabilisierung erfahren, variieren die individuellen Ergebnisse je nach MS-Typ, Krankheitsdauer, Behinderungsgrad und anderen Faktoren.
Quellenangaben
Originalartikeltitel: Autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation bei Multipler Sklerose in Großbritannien: Eine 20-jährige retrospektive Analyse der Aktivität und hämatologischen Ergebnisse der British Society of Blood and Marrow Transplantation and Cellular Therapy (BSBMTCT)
Autoren: Majid Kazmi, Paolo A. Muraro, Varun Mehra, Ian Gabriel, Eleonora De Matteis, Gavin Brittain, Alice Mariottini, Richard Nicholas, Eli Silber, Julia Lee, Rachel Pearce, Ruth Paul, Maria Pia Sormani, Alessio Signori, Victoria Potter, Eduardo Olavarria, Ram Malladi, Basil Sharrack, John A. Snowden
Veröffentlichung: British Journal of Haematology (2025), DOI: 10.1111/bjh.20199
Hinweis: Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf begutachteter Forschung, die in einer medizinischen Fachzeitschrift veröffentlicht wurde. Er soll Patienten helfen, den ursprünglichen wissenschaftlichen Inhalt zu verstehen, sollte aber keine professionelle medizinische Beratung ersetzen. Konsultieren Sie immer Ihr Behandlungsteam bezüglich Therapieentscheidungen.