Die Rolle der Mitochondrien beim Altern: Von der Forschung zur Praxis

Zusammenfassung: Neue Forschungsergebnisse stellen die lang vertretene „mitochondriale Hypothese des Alterns“ infrage, wonach Alterungsprozesse auf durch reaktive Sauerstoffspezies (ROS) verursachte mitochondriale Schäden zurückzuführen seien. Studien an Würmern, Fliegen, Mäusen und Nacktmullen zeigen, dass eine Beeinträchtigung der mitochondrialen Funktion oft die Lebensspanne verlängert (teilweise um 19–87 %), während eine Verringerung von Antioxidantien die Lebensdauer nur selten verkürzt. Überraschenderweise weisen langlebige Arten wie Nacktmulle höhere oxidative Schäden auf als kurzlebige Mäuse. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass mitochondriale Gesundheit das Altern komplexer beeinflusst als bisher angenommen, und unterstreichen die Notwendigkeit von Feldstudien außerhalb von Laborbedingungen.

Inhaltsverzeichnis

• Hintergrund: Warum Mitochondrien beim Altern eine Rolle spielen
• Wie Wissenschaftler Mitochondrien und Altern erforschen
• Wichtige Forschungsergebnisse zu Mitochondrien und Langlebigkeit
• Herausforderungen für traditionelle Alterungstheorien
• Wie mitochondriale Funktion die Lebensspanne beeinflusst
• Was dies für Patientinnen und Patienten bedeutet
• Wichtige Einschränkungen der aktuellen Forschung
• Empfehlungen für Patientinnen und Patienten
• Quellenangaben

Hintergrund: Warum Mitochondrien beim Altern eine Rolle spielen

Jahrzehntelang gingen Wissenschaftler davon aus, dass Altern direkt mit unserem Energieproduktionssystem zusammenhängt. Die sogenannte „Rate-of-Living“-Theorie besagte, dass eine schnellere Energienutzung ein schnelleres Altern bedeute. Im Zentrum standen die Mitochondrien – winzige zelluläre Kraftwerke, die Energie und reaktive Sauerstoffspezies (ROS) produzieren, instabile Moleküle, die Zellen schädigen können. Die mitochondriale Hypothese ging davon aus, dass sich ROS-Schäden im Laufe der Zeit ansammeln und so das Altern verursachen. Wichtige Belege hierfür waren:

• Wechselwarme Tiere wie Fliegen lebten länger, wenn sie gekühlt wurden (Reduktion der Stoffwechselrate)
• Größere Säugetiere mit langsameren Stoffwechselraten leben generell länger als kleinere
• Kalorienrestriktion verlängerte in einigen Studien die Lebensspanne bei gleichzeitiger Reduktion der metabolischen Aktivität

Bis Ende der 1990er Jahre schien diese Theorie gesichert. Langlebigere Arten wiesen eine niedrigere ROS-Produktion auf, und oxidative Schäden nahmen bei Labormäusen mit dem Alter zu. Doch neuere Forschungsergebnisse stellen diese Grundlagen nun infrage.

Wie Wissenschaftler Mitochondrien und Altern erforschen

Forscher verwenden verschiedene Ansätze, um mitochondriale Alterungstheorien zu testen, jeder mit eigenen Stärken und Einschränkungen:

• Artenvergleiche: Messung der ROS-Produktion und oxidativer Schäden bei kurz- versus langlebigen Tieren
• Genetische Manipulationen: Veränderung von Genen für antioxidative Enzyme wie Superoxiddismutase (SOD) oder mitochondriale Proteine
• Lebensspannen-Interventionen: Untersuchung, wie Kalorienrestriktion oder Langlebigkeitsgene Mitochondrien beeinflussen
• Messung oxidativer Schäden: Bewertung von Biomarkern wie:
  • 8-Oxo-2'-desoxyguanosin (oxo8dG) für DNA-Schäden
  • Isoprostane für Lipidperoxidation (genauer als ältere MDA-TBARS-Tests)

Wichtige Einschränkung: Die Messergebnisse sind stark methodenabhängig. So können beispielsweise DNA-Extraktionsverfahren die oxo8dG-Werte um das Hundertfache verändern. Diese Unterschiede erschweren Vergleiche zwischen Studien.

Wichtige Forschungsergebnisse zu Mitochondrien und Langlebigkeit

Bahnbrechende Studien zeigen überraschende Muster, die traditionellen Theorien widersprechen:

• Antioxidantien-Studien an Mäusen:
  • Eine Reduktion antioxidativer Enzyme (SOD2-Knockout) erhöhte DNA-Schäden, verkürzte aber nicht die Lebensspanne
  • Eine Überexpression von SOD, Katalase oder Glutathionperoxidase verlängerte die Lebensspanne nicht, außer wenn Katalase gezielt in Mitochondrien eingeschleust wurde (28%ige Lebensverlängerung)
• Nacktmull-Paradoxon: Diese Nagetiere leben zehnmal länger als Mäuse, zeigen aber höhere oxidative Schäden in verschiedenen Geweben
• Reproduktionsstudien: Erhöhter Energieverbrauch während der Reproduktion steigerte manchmal oxidative Schäden (stützt Theorie), manchmal verringerte er sie jedoch (widerspricht Theorie)

Herausforderungen für traditionelle Alterungstheorien

Drei zentrale Befunde stellen die mitochondriale Hypothese grundlegend infrage:

1. Antioxidantien-Manipulationen beeinflussen die Lebensspanne selten: Von sieben Mausstudien, die Antioxidantien reduzierten, verkürzte nur SOD1-Knockout das Leben. Überexpressionsstudien verlängerten durchgängig nicht die Lebensdauer.
2. Langlebige Arten zeigen unerwartete Muster: Die außergewöhnliche Langlebigkeit von Nacktmullen trotz hoher oxidativer Schäden widerspricht der zentralen Vorhersage der Theorie.
3. Mitochondriale Störung verlängert die Lebensspanne: Genetische Beeinträchtigung der mitochondrialen Funktion bei Labortieren erhöht konsistent die Langlebigkeit.

Wie mitochondriale Funktion die Lebensspanne beeinflusst

Direkte experimentelle Belege zeigen, dass eine Störung der Mitochondrien oft das Leben über Arten hinweg verlängert:

• C. elegans-Würmer: Hemmung mitochondrialer Komplex-Untereinheiten erhöhte die mittlere Lebensspanne um 32–87 %. Die Unterdrückung von Komplex I (nuo-2), III (cyc-1), IV (cco-1) und V (atp-3) war wirksam. Die ATP-Produktion sank um 40–80 %.
• Fruchtfliegen: RNAi-Suppression mitochondrialer Gene verlängerte die Lebensspanne weiblicher Fliegen um 8–19 %, ohne ATP-Spiegel zu reduzieren.
• Mäuse: Heterozygote mclk1-Mutanten (beeinflussen Ubichinon-Produktion) lebten 15–30 % länger über verschiedene genetische Hintergründe hinweg.

Überraschenderweise traten diese Effekte manchmal ohne Steigerung antioxidativer Abwehrmechanismen auf. Die clk-1-Wurmmutanten lebten 30–50 % länger, trotz unklarer Effekte auf die ROS-Produktion.

Was dies für Patientinnen und Patienten bedeutet

Diese Befunde haben bedeutende Implikationen für das Verständnis menschlichen Alterns:

• Antioxidantien-Ergänzungen könnten Altern nicht verzögern: Die meisten genetischen Studien zeigen, dass eine Steigerung zellulärer Antioxidantien die Lebensspanne nicht verlängert, was den Nutzen hochdosierter Antioxidantien-Präparate infrage stellt.
• Mitochondriale Gesundheit bleibt wichtig: Auch wenn das traditionelle ROS-Modell unvollständig erscheint, beeinflussen Mitochondrien das Altern eindeutig über Energieproduktion und zelluläre Signalgebung.
• Kontext ist entscheidend: In kontrollierten Laborexperimenten beobachtete Effekte lassen sich möglicherweise nicht auf die reale menschliche Physiologie übertragen, wo Umweltstressoren variieren.

Wichtige Einschränkungen der aktuellen Forschung

Obwohl wegweisend, weist diese Forschung kritische Grenzen auf:

• Labor versus Natur: 99 % der Studien verwenden domestizierte Labortiere, die für Forschung gezüchtet wurden, nicht Wildtypen. Laborwürmer leben kürzer als kürzlich wild gefangene Stämme.
• Messherausforderungen: Techniken zur Bewertung oxidativer Schäden bleiben unvollkommen und methodenabhängig.
• Begrenzte Artenvielfalt: Die meisten Daten stammen von nur drei Arten: Würmern, Fliegen und Mäusen. Die Relevanz für den Menschen ist ungewiss.
• Unvollständige Daten: Viele Studien maßen nicht gleichzeitig ROS-Produktion und oxidative Schäden.

Empfehlungen für Patientinnen und Patienten

Basierend auf der aktuellen Evidenz sollten Patientinnen und Patienten:

1. Auf bewährte Strategien fokussieren: Evidenzbasierte Langlebigkeitsansätze priorisieren wie:
   • Ausgewogene Ernährung (mediterrane Ernährungsweise)
   • Regelmäßiges aerobes und Krafttraining
   • Schlafoptimierung (7–9 Stunden/Nacht)
2. Antioxidantien-Versprechen skeptisch betrachten: Hochdosierte Antioxidantien-Präparate weisen keine starke Evidenz für Anti-Aging-Effekte beim Menschen auf.
3. Entstehende Forschung verfolgen: Neue Feldstudien mit portablen Mitochondrien-Sensoren könnten relevantere Daten liefern.
4. Gesamte mitochondriale Gesundheit berücksichtigen: Aktivitäten wie Bewegung, die mitochondriale Funktion verbessern, bleiben unabhängig von ROS-Theorien vorteilhaft.

Quellenangaben

Originalartikeltitel: The Comparative Biology of Mitochondrial Function and the Rate of Aging
Autor: Steven N. Austad
Zugehörigkeit: Department of Biology, University of Alabama at Birmingham
Veröffentlicht in: Integrative and Comparative Biology, Volume 58, Issue 3, pp. 559–566
DOI: 10.1093/icb/icy068
Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf begutachteter Forschung, präsentiert auf der Jahrestagung der Society for Integrative and Comparative Biology (Januar 2018).