Fortschritte in der Immuntherapie bei MSI-Hoch kolorektalem Karzinom: Keytruda und Präzisionsbehandlung

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• Warum MSI-Hoch-Tumoren besser auf Immuntherapie ansprechen
• Wenn Chemotherapie bei MSI-Hoch Kolonkarzinom versagt
• Keytruda und andere Immun-Checkpoint-Inhibitoren
• Wie die Tumorlage den MSI-Status vorhersagt
• Die Zukunft von DNA-Methylierungs- und microRNA-Tests
• Personalisierung der kolorektalen Karzinomtherapie
• Vollständiges Transkript

Warum MSI-Hoch-Tumoren besser auf Immuntherapie ansprechen

Dr. C. Richard Boland, MD, erklärt, dass kolorektale Karzinome mit Mikrosatelliteninstabilität (MSI) zwei entscheidende Eigenschaften aufweisen: Sie verlaufen oft weniger aggressiv, sprechen aber paradoxerweise schlecht auf Standardchemotherapie an. "Diese Patienten überlebten ihre Tumoren eher, sprachen jedoch weniger auf konventionelle Behandlungen an", erläutert Dr. Boland. Jüngste Durchbrüche zeigen, dass MSI-Hoch-Tumoren dramatisch auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren wie Keytruda (Pembrolizumab) ansprechen, was MSI-Tests vor Therapiebeginn unverzichtbar macht.

Wenn Chemotherapie bei MSI-Hoch Kolonkarzinom versagt

Früher erhielten alle Patienten mit Stadium-3-Kolorektalkarzinom eine Chemotherapie, unabhängig von unterschiedlichen Ansprechraten. "Die meisten Stadium-3-Patienten erreichten keine dramatische Tumorschrumpfung, erlitten aber alle die Toxizität der Chemotherapie", bemerkt Dr. C. Richard Boland, MD. MSI-Tests identifizieren nun Patienten, die von Zytostatika nur minimal profitieren. Dr. Boland betont: "Einige Patienten erleiden alle Nebenwirkungen ohne therapeutischen Nutzen, wenn sie MSI-Hoch-Tumoren haben." Dies unterstreicht die Bedeutung Biomarker-gestützter Diagnostik vor Therapiebeginn.

Keytruda und andere Immun-Checkpoint-Inhibitoren

Immuntherapeutika wie Keytruda (Pembrolizumab), Yervoy (Ipilimumab) und Opdivo (Nivolumab) bedeuten einen Paradigmenwechsel für MSI-Hoch kolorektale Karzinome. "Das ist das 'Neueste vom Neuen' in der Kolonkarzinombehandlung", erklärt Dr. Boland. Anders als Chemotherapie, die Krebszellen direkt angreift, heben Checkpoint-Inhibitoren die Bremsen des Immunsystems auf, sodass der Körper MSI-Hoch-Tumoren effektiver erkennt und zerstört. Klinische Studien zeigen signifikant bessere Ergebnisse mit diesen zielgerichteten Therapien im Vergleich zu konventionellen Ansätzen.

Wie die Tumorlage den MSI-Status vorhersagt

Die Tumorlokalisation liefert entscheidende Hinweise auf genetische Marker. Dr. C. Richard Boland, MD, erläutert: "90% der sporadischen MSI-Hoch-Tumoren und zwei Drittel der Lynch-Syndrom-Karzinome treten im proximalen Kolon auf." Dieses anatomische Muster hilft Klinikern, Testprioritäten zu setzen. "Jedes proximale Kolonkarzinom sollte eine MSI-Untersuchung veranlassen", rät Dr. Boland. Die starke Korrelation zwischen rechtsseitigen Tumoren und MSI-Status ermöglicht eine effizientere Umsetzung der Präzisionsmedizin in der klinischen Praxis.

Die Zukunft von DNA-Methylierungs- und microRNA-Tests

Während MSI-Tests derzeit Immuntherapieentscheidungen leiten, erwartet Dr. Boland umfassendere molekulare Profilerstellung. "Wir betreten eine Ära der DNA-Methylierungssignaturen und microRNA-Analysen", erklärt er. Diese erweiterten Tests werden das Ansprechen auf bestimmte Chemotherapien und zielgerichtete Medikamente über Immuntherapie hinaus besser vorhersagen. Dr. Boland sieht umfassende Tumorprofilerstellung als Standard: "Wir werden genetische Signaturen mit optimalen Behandlungen abgleichen, während sich die Präzisionsmedizin weiterentwickelt."

Personalisierung der kolorektalen Karzinomtherapie

Dr. C. Richard Boland, MD, betont die Bedeutung maßgeschneiderter Behandlungsstrategien. "Ziel ist es, zu identifizieren, wer von Chemotherapie versus Immuntherapie profitiert", stellt er klar. Für MSI-Hoch-Patienten bieten Checkpoint-Inhibitoren oft überlegene Ergebnisse mit weniger Nebenwirkungen als traditionelle Schemata. Dr. Boland resümiert: "Durch die Abstimmung von Tumorbiologie und zielgerichteten Therapien realisieren wir echte personalisierte Medizin in der Kolorektalkarzinomversorgung." Dieser Ansatz minimiert unnötige Toxizität bei maximaler therapeutischer Wirksamkeit für jeden Patienten.

Vollständiges Transkript

Dr. Anton Titov, MD: Behandlung von Kolon- und Rektumkarzinom mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren. Wie wählt man Patienten für Krebsimmuntherapie aus? Immun-Checkpoint-Inhibitoren in der Kolonkarzinombehandlung: Keytruda (Pembrolizumab), Yervoy (Ipilimumab), Opdivo (Nivolumab), Ofatumumab (Arzerra).

Dr. C. Boland, MD: Kolonkarzinome mit Mikrosatelliteninstabilität (MSI) hatten eine bessere natürliche Verlaufsform. Es handelte sich um zwei gegenläufige Phänomene. Patienten mit Kolonkarzinomen mit Mikrosatelliteninstabilität überlebten ihre Tumoren eher. Wir konnten diesen Patienten mit Standardchemotherapie wahrscheinlich nicht helfen.

Dr. C. Boland, MD: Das war der erste Schritt zur personalisierten Medizin. Aber jetzt wird es möglich sein – wir stehen noch am Anfang – DNA-Methylierungssignaturen und microRNA-Signaturen von Tumoren zu bewerten, die uns zeigen, dass diese Chemotherapie eher wirkt und jene Therapie weniger effektiv ist. Mit der Zeit werden wir tumorgenetische Signaturen mit spezifischen Behandlungen abgleichen.

Dr. C. Boland, MD: Derzeit haben wir nur Medikamente, die auf EGF-Rezeptor-Amplifikation abzielen. Das bringt in der Kolonkarzinombehandlung nur einen geringen Zusatznutzen. Aber im letzten Jahr zeigte sich, dass Kolonkarzinome mit Mikrosatelliteninstabilität sehr wahrscheinlich ein starkes Ansprechen auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren zeigen.

Dr. C. Boland, MD: So bauen wir nach und nach darauf auf. Der Mikrosatelliteninstabilitäts-Tumormarker diente als Leuchtturm in der präzisionsmedizinischen Behandlung des Kolonkarzinoms. Es scheint, dass Patienten mit Kolonkarzinomen mit Mikrosatelliteninstabilität nicht von traditioneller zytotoxischer Chemotherapie profitieren. Aber sie könnten einen sehr großen Nutzen von Immun-Checkpoint-Inhibitoren haben.

Dr. C. Boland, MD: Sie sind das "Neueste vom Neuen" in der Kolonkarzinombehandlung. Es ist sehr wichtig zu betonen – dass einige Patienten mit Kolonkarzinom alle Toxizitäten der Chemotherapie erleiden, aber nicht so viel therapeutische Wirkung erhalten, wenn sie eine Mikrosatelliteninstabilität im Kolonkarzinom aufweisen.

Dr. C. Boland, MD: Andererseits wurden Immun-Checkpoint-Inhibitoren bei anderen Krebsarten eingesetzt. Aber jetzt wissen wir durch Testung auf den Mikrosatelliteninstabilitätsmarker, ob Immun-Checkpoint-Inhibitoren dieser Gruppe von Kolorektalkarzinompatienten nutzen könnten.

Dr. Anton Titov, MD: Richtig.

Dr. C. Boland, MD: Historisch wussten Onkologen immer, dass wenn sie eine Population von Patienten mit Stadium-3-Kolorektalkarzinom behandelten, diese Patienten ein besseres Überleben hatten. Sie wussten, dass die meisten Stadium-3-Kolonkarzinompatienten kein dramatisches Tumoransprechen erreichten. Dennoch wurden alle Patienten behandelt und alle trugen das Risiko der Chemotherapietoxizität.

Dr. C. Boland, MD: Jetzt, wenn wir diejenigen auswählen können, die auf Chemotherapie ansprechen werden, und ihnen Chemotherapie geben, und wenn wir diejenigen entfernen können, die nicht auf Chemotherapie ansprechen werden, und herausfinden, welche Behandlung für sie wirkt – dann werden wir wirklich in der Lage sein, die Idee der Präzisionstherapie und personalisierten Medizin auszuschöpfen.

Dr. Anton Titov, MD: Vielleicht noch ein zusätzlicher Punkt zur Mikrosatelliteninstabilität – steht sie im Zusammenhang mit der Lage des Kolonkarzinoms?

Dr. C. Boland, MD: Ja. Mikrosatelliteninstabilität tritt bei praktisch allen Lynch-Syndrom-Tumoren auf. Zwei Drittel der Lynch-Syndrom-Kolonkarzinome befinden sich im proximalen Kolon. Interessanterweise liegen 90% der Tumoren mit erhöhter Methylierung des MLH1-Gens und erworbener Mikrosatelliteninstabilität – nicht hereditäre Kolonkarzinome – ebenfalls im proximalen Kolon.

Dr. C. Boland, MD: Daher sollte man bei jedem Kolonkarzinom im proximalen Kolon an eine Überprüfung der Mikrosatelliteninstabilität des Tumors denken, weil man dann eine spezifischere Behandlung für einen solchen Tumor in Betracht ziehen kann. Mikrosatelliteninstabilität ist ein Tumormarker, der mit der Lage des Kolonkarzinoms verbunden ist.

Dr. Anton Titov, MD: Aber das Umgekehrte trifft auch zu – die Tumorlage könnte den Arzt auf den zu suchenden Tumormarker aufmerksam machen, weil Mikrosatelliteninstabilität die Auswahl der Chemotherapie beeinflusst, die wahrscheinlich diesem Kolonkarzinompatienten hilft.

Dr. C. Boland, MD: Genau, ja!