Décrypter la séquence thérapeutique dans le cancer du sein métastatique : guide pour les patientes

Table des matières

• Introduction : le défi de la séquence des traitements
• Moment d'utilisation des inhibiteurs de CDK4/6 : stratégies en première ligne versus deuxième ligne
• L'essai SONIA : un examen approfondi de la séquence des inhibiteurs de CDK4/6
• Séquence thérapeutique après inhibition de CDK4/6
• SERDs oraux et nouvelles options endocrines
• Optimisation de la séquence des conjugués anticorps-médicament (ADC)
• Implications cliniques pour les patientes
• Comprendre les limites de la recherche actuelle
• Recommandations pratiques pour les patientes
• Sources d'information

Introduction : le défi de la séquence des traitements

Déterminer le meilleur ordre des traitements pour le cancer du sein métastatique (CSM) représente l'un des défis les plus complexes en oncologie aujourd'hui. Ce processus nécessite de combiner soigneusement les données des essais cliniques, l'expérience réelle des patientes et les facteurs individuels pour élaborer des plans de traitement personnalisés.

Alors que de nouveaux médicaments et associations thérapeutiques deviennent rapidement disponibles, les médecins doivent prendre des décisions cruciales sur la manière d'ordonnancer les traitements pour maximiser les bénéfices, minimiser les effets secondaires et préserver les options thérapeutiques futures. Cette revue complète traduit les récentes découvertes de la recherche en informations pratiques pouvant aider les patientes à comprendre leurs options thérapeutiques.

L'article se concentre sur trois domaines clés : les défis de séquence après utilisation des inhibiteurs de CDK4/6, couramment utilisés pour les maladies récepteurs aux œstrogènes positifs (ER+) ; le positionnement stratégique des nouveaux médicaments puissants appelés conjugués anticorps-médicament (ADC) dans tous les sous-types de cancer du sein ; et l'évolution des approches thérapeutiques pour les maladies HER2-positives.

Moment d'utilisation des inhibiteurs de CDK4/6 : stratégies en première ligne versus deuxième ligne

Pour les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique récepteur aux œstrogènes positif, HER2-négatif (ER+ HER2-), une question majeure est de savoir quand initier les inhibiteurs de CDK4/6 en association avec une hormonothérapie. Trois inhibiteurs de CDK4/6 sont disponibles : palbociclib, ribociclib et abemaciclib.

De grands essais cliniques de phase III ont démontré que ces médicaments améliorent la survie sans progression (SSP - temps jusqu'à l'aggravation du cancer) lorsqu'ils sont utilisés en première et en deuxième ligne. Cependant, les bénéfices en survie globale (SG) ont varié entre les médicaments :

• Le ribociclib a montré une amélioration significative de la survie globale lorsqu'il est combiné avec un inhibiteur de l'aromatase (IA) ou des modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (essais MONALEESA-2, MONALEESA-7) et avec le fulvestrant (essai MONALEESA-3)
• L'abemaciclib a montré un bénéfice de survie globale lorsqu'il est combiné avec le fulvestrant (essai MONARCH-2)
• Aucun bénéfice de survie globale n'a été observé avec l'abemaciclib plus IA (essai MONARCH-3) ou avec le palbociclib combiné au letrozole (essai PALOMA-2) ou au fulvestrant (essai PALOMA-3)

Ces différences de résultats de survie soulèvent des questions sur l'efficacité équivalente des trois inhibiteurs de CDK4/6. Une grande étude observationnelle américaine portant sur 9 146 patientes atteintes de CSM ER+ HER2- recevant un inhibiteur de CDK4/6 plus IA en première ligne n'a trouvé aucune différence significative de survie globale entre les trois médicaments.

Bien que la plupart des recommandations thérapeutiques préconisent l'utilisation en première ligne des inhibiteurs de CDK4/6 combinés à l'hormonothérapie, certaines patientes peuvent bénéficier d'un contrôle durable de la maladie avec une hormonothérapie seule initialement. Cela a soulevé d'importantes questions sur la stratégie consistant à réserver les inhibiteurs de CDK4/6 pour une utilisation ultérieure chez certaines patientes.

L'essai SONIA : un examen approfondi de la séquence des inhibiteurs de CDK4/6

L'essai SONIA (phase III, 1 050 patientes) a directement abordé la question de la nécessité d'une initiation immédiate des inhibiteurs de CDK4/6 pour toutes les patientes. Cette étude incluait des femmes préménopausées et postménopausées atteintes de CSM ER+ HER2- n'ayant pas reçu de traitement systémique préalable pour CSM et sans crise viscérale.

Les patientes ont été randomisées selon l'une des deux stratégies :

1. Inhibiteur de CDK4/6 plus inhibiteur de l'aromatase en première ligne, suivi de fulvestrant à la progression
2. Inhibiteur de l'aromatase seul en première ligne, suivi d'inhibiteur de CDK4/6 plus fulvestrant en deuxième ligne

Le critère principal était la survie sans progression 2 (SSP2), qui mesure le temps entre le début du traitement de première ligne et la progression sous traitement de deuxième ligne.

Après un suivi médian de 37,3 mois, les résultats ont montré :

• La SSP2 médiane était de 31,0 mois dans le groupe inhibiteur de CDK4/6 en première ligne
• La SSP2 médiane était de 26,8 mois dans le groupe deuxième ligne
• Le hazard ratio était de 0,87 (IC 95 %, 0,74 à 1,03) avec une valeur p de 0,10

L'étude n'a pas établi la supériorité de la stratégie inhibiteur de CDK4/6 en première ligne. Cependant, la stratégie de deuxième ligne s'est avérée non inférieure (pas pire que), avec la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % (1,35) dans la marge de non-infériorité (1,54).

D'autres résultats importants de SONIA :

• La qualité de vie était comparable entre les deux groupes
• Moins d'effets indésirables sont survenus avec la stratégie inhibiteur de CDK4/6 en deuxième ligne
• Des coûts de traitement inférieurs étaient associés à l'approche de deuxième ligne

Bien que le palbociclib ait été l'inhibiteur de CDK4/6 dominant (91 % dans les deux stratégies), la SSP similaire entre les inhibiteurs de CDK4/6 dans les essais pivots de première et deuxième ligne suggère qu'une distribution différente des médicaments ne modifierait probablement pas les taux de progression.

L'essai SONIA n'a pas significativement modifié la pratique standard mondiale, particulièrement dans les systèmes à payeurs privés comme les États-Unis, car il ne soutient pas l'hormonothérapie en monothérapie initiale pour toutes les patientes tout en réservant les inhibiteurs de CDK4/6 au traitement de deuxième ligne. Cependant, ces résultats pourraient aider à prioriser et allouer les traitements coûteux dans les systèmes de santé nationaux et pourraient justifier l'utilisation de l'hormonothérapie seule chez certaines patientes fragiles chez qui les inhibiteurs de CDK4/6 pourraient poser problème.

Séquence thérapeutique après inhibition de CDK4/6

Pour les patientes dont le cancer progresse après une hormonothérapie de première ligne avec un inhibiteur de CDK4/6, la séquence thérapeutique optimale reste incertaine. Plusieurs essais ont étudié si la poursuite de l'inhibition de CDK4/6 au-delà de la progression est bénéfique :

Essai MAINTAIN (phase II, 120 patientes) : Les patientes progressant sous inhibiteur de CDK4/6 et hormonothérapie précédents ont été randomisées entre ribociclib ou placebo, avec changement d'hormonothérapie. Le groupe ribociclib a montré une amélioration significative de la survie sans progression médiane (5,29 vs 2,76 mois, HR 0,57, IC 95 % 0,39 à 0,95, p=0,006). À 12 mois, le taux de SSP était de 24,6 % avec le ribociclib contre 7,4 % avec le placebo.

Essai PACE (phase II, 220 patientes) : Cette étude n'a trouvé aucun bénéfice à poursuivre le palbociclib après progression sous inhibiteur de CDK4/6. La SSP médiane était de 4,6 mois dans le bras expérimental contre 4,8 mois dans le bras contrôle (HR 1,11, IC 95 % 0,79 à 1,55, p=0,62).

Essai PALMIRA (phase II, 198 patientes) : La poursuite du palbociclib avec une hormonothérapie différente après progression sous palbociclib plus hormonothérapie de première ligne n'a pas amélioré la SSP par rapport à l'hormonothérapie seule.

Essai postMONARCH (phase III, 368 patientes) : Les patientes ont reçu du fulvestrant plus abemaciclib ou placebo après progression sous inhibiteur de CDK4/6 plus IA pour CSM ou récidive pendant/après inhibiteur de CDK4/6 adjuvant plus hormonothérapie. La SSP à 6 mois évaluée par l'investigateur était de 50 % contre 37 %, et la SSP médiane était de 6,0 mois dans le bras expérimental contre 5,3 dans le bras contrôle (HR 0,73, IC 95 % 0,57 à 0,95, p=0,02).

Les analyses exploratoires de biomarqueurs ont montré que les mutations ESR1 et PIK3CA étaient associées à un bénéfice réduit des combinaisons d'inhibiteurs de CDK4/6 dans certains essais mais à une amélioration des résultats dans d'autres, soulignant la complexité des décisions thérapeutiques après progression.

SERDs oraux et nouvelles options endocrines

Pour les patientes qui progressent après traitement par inhibiteur de CDK4/6, la thérapie est largement guidée par les tests génomiques. Le dégradeur sélectif des récepteurs aux œstrogènes (SERD) elacestrant est approuvé pour le CSM ER+ HER2- muté ESR1 après au moins une hormonothérapie préalable, sur la base de l'essai EMERALD (phase III, 477 patientes).

Principaux résultats d'EMERALD :

• Amélioration de la SSP à 6 mois : 41 % vs 19 % comparé au choix d'hormonothérapie de l'investigateur
• Amélioration de la SSP à 12 mois : 26,8 % vs 8,2 %
• SSP médiane : 3,8 vs 1,9 mois (HR 0,55, IC 95 % 0,39 à 0,77, p=0,0005)
• Aucun bénéfice supérieur de SSP chez les patientes sans mutations ESR1 détectables par ADN tumoral circulant

Cependant, l'amélioration modeste de la SSP médiane (moins de 2 mois), l'absence de bénéfice de survie globale dans l'analyse finale et les choix sous-optimaux du bras contrôle ont soulevé des questions sur l'ampleur du bénéfice.

Plusieurs autres SERDs oraux sont en cours d'étude dans des essais cliniques :

• Essai EMBER-3 (phase III, 874 patientes) : Évaluation de l'imlunestrant, de l'hormonothérapie standard, ou de l'imlunestrant plus abemaciclib
• Essai SERENA-2 (phase II, 240 patientes) : Test du camizestrant contre le fulvestrant
• Essai AMEERA-3 (phase II, 290 patientes) : Étude de l'amcenestrant comparé au fulvestrant ou à l'IA
• Essai acelERA (phase II, 303 patientes) : Investigation du giredestrant versus fulvestrant ou IA

Ces développements pourraient marquer un futur changement de la combinaison d'inhibiteurs de CDK4/6 avec l'hormonothérapie traditionnelle vers leur association avec des SERDs oraux en première ligne ou après progression sous inhibiteurs de CDK4/6 précédents.

Optimisation de la séquence des conjugués anticorps-médicament (ADC)

Les conjugués anticorps-médicament (ADC) ont révolutionné le traitement du cancer du sein métastatique dans tous les sous-types. Ces médicaments puissants combinent des anticorps ciblés avec des charges chimiothérapeutiques puissantes, permettant une délivrance précise d'agents anticancéreux aux cellules tumorales tout en épargnant les tissus sains.

Les options actuelles d'ADC incluent :

• Pour le cancer du sein triple négatif métastatique (mTNBC) : Sacituzumab govitecan (SG) et trastuzumab deruxtecan (T-DXd) pour les maladies HER2-low
• Pour le CSM ER+ avec HER2 non surexprimé : Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) en plus des options ci-dessus

Chez les patientes atteintes de mTNBC prétraité (HER2-0 ou HER2-low), l'ADC dirigé contre TROP2 sacituzumab govitecan a montré une amélioration significative de la survie sans progression et de la survie globale comparé au traitement au choix du médecin (HR 0,41 et 0,51 respectivement dans l'analyse finale).

Une analyse exploratoire de 58 patientes atteintes de CSM ER-HER2-low incluses dans l'essai DESTINY-Breast04 a montré une amélioration numérique de la SSP et de la SG avec l'ADC ciblant HER2 trastuzumab deruxtecan comparé au traitement au choix du médecin.

Le nombre croissant d'options d'ADC crée à la fois des opportunités et des défis pour une séquence optimale. Comprendre quel ADC utiliser, quand et dans quel ordre nécessite une considération attentive des caractéristiques tumorales, des traitements précédents et des facteurs individuels de la patiente.

Implications cliniques pour les patientes

La recherche examinée a plusieurs implications importantes pour les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique :

La séquence thérapeutique est hautement personnalisée : Il n'existe pas d'approche universelle pour le traitement du cancer du sein métastatique. Les décisions doivent intégrer les données d'essais cliniques, les preuves en vie réelle et les facteurs individuels de la patiente, notamment l'âge, l'état de santé général, les caractéristiques tumorales spécifiques et les préférences personnelles.

Le moment d'administration des inhibiteurs de CDK4/6 peut être flexible : L'essai SONIA suggère que pour certaines patientes, commencer par une hormonothérapie seule et réserver les inhibiteurs de CDK4/6 pour plus tard peut être une stratégie raisonnable offrant un contrôle à long terme similaire de la maladie avec moins d'effets secondaires et des coûts réduits.

Le test des biomarqueurs est crucial : Le test génomique, en particulier pour les mutations ESR1, peut guider la sélection du traitement après progression sous inhibiteurs de CDK4/6. Les patientes avec mutations ESR1 peuvent bénéficier de thérapies ciblées spécifiques comme l'élacestrant.

De multiples options existent après progression : La recherche continue d'élargir l'éventail thérapeutique après progression sous inhibiteurs de CDK4/6, avec plusieurs nouveaux médicaments et combinaisons prometteurs dans les essais cliniques.

Les anticorps conjugués (AC) ont transformé le traitement : Ces médicaments puissants ont amélioré les résultats dans tous les sous-types de cancer du sein, mais leur séquence optimale nécessite une réflexion attentive par des équipes multidisciplinaires.

Comprendre les limites de la recherche actuelle

Bien que les études examinées fournissent des informations précieuses, plusieurs limites doivent être considérées :

Défis de conception des essais : De nombreuses études présentent des biais liés à la sélection du bras contrôle, au design en crossover et aux traitements hétérogènes post-progression, ce qui peut compliquer l'interprétation des critères de jugement comme la survie globale et la survie sans progression.

Paysage thérapeutique en évolution : Depuis le début d'essais comme SONIA, de nouvelles thérapies ciblées incluant le capivasertib, l'alpelisib et plus récemment l'inavolisib sont entrées en pratique clinique, modifiant potentiellement les stratégies optimales de séquençage.

Limites des biomarqueurs : L'absence de biomarqueurs robustes pour identifier les patientes qui pourraient bénéficier autant d'une monothérapie par hormonothérapie que d'une thérapie combinée reste un défi significatif.

Préoccupations de généralisabilité : L'interprétation des résultats peut être compliquée par les différences d'accès aux traitements avant et après traitement entre les sites d'étude internationaux et les systèmes de santé.

Données à long terme nécessaires : Pour de nombreuses approches plus récentes, un suivi plus long est nécessaire pour comprendre pleinement les bénéfices en survie globale et les effets secondaires à long terme.

Recommandations pratiques pour les patientes

Sur la base des preuves actuelles, les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique et leurs équipes soignantes devraient considérer les éléments suivants :

1. Discuter de toutes les options de séquençage : Ayez des conversations détaillées avec votre équipe d'oncologie sur les avantages et inconvénients des différentes séquences thérapeutiques, incluant la possibilité de commencer par une hormonothérapie seule pour certaines patientes.
2. Demander un test complet des biomarqueurs : Assurez-vous que votre tumeur subit un test génomique approprié, incluant le statut des mutations ESR1, pour guider les décisions thérapeutiques après progression sous inhibiteurs de CDK4/6.
3. Envisager les essais cliniques : Explorez la participation à des essais spécifiques au séquençage qui pourraient offrir un accès à des approches thérapeutiques novatrices et contribuer à l'avancement des connaissances.
4. Équilibrer efficacité et qualité de vie : Discutez non seulement de l'efficacité du traitement mais aussi des profils d'effets secondaires et des impacts sur la vie quotidienne lors des décisions de séquençage.
5. Chercher des deuxièmes avis : Envisagez de consulter des centres spécialisés ayant une expérience extensive des décisions complexes de séquençage et accès aux dernières options thérapeutiques.
6. Restez informées des nouveaux développements : Le paysage thérapeutique du cancer du sein métastatique évolue rapidement, maintenez donc une communication ouverte avec votre équipe soignante sur les options émergentes.

Sources d'information

Titre original de l'article : Decoding Clinical Trials in Metastatic Breast Cancer: Practical Insights for Optimal Therapy Sequencing

Auteurs : Chiara Corti, MD; Hope S. Rugo, MD, FASCO; Sara M. Tolaney, MD, MPH, FASCO

Publication : American Society of Clinical Oncology Educational Book, Volume 45, Issue 3

DOI : https://doi.org/10.1200/EDBK-25-100053

Publié : 14 mai 2025

Cet article adapté aux patientes est basé sur une recherche évaluée par les pairs et vise à traduire des informations scientifiques complexes en contenu accessible pour des patientes et aidants éduqués. Consultez toujours votre équipe soignante pour des conseils médicaux personnalisés.