Cette revue exhaustive de la recherche médicale montre qu'atteindre des taux de cholestérol LDL extrêmement bas—jusqu'à 15-20 mg/dL—est non seulement sûr, mais réduit significativement le risque cardiovasculaire au-delà des objectifs thérapeutiques actuels. De multiples études de grande envergure, incluant plus de 100 000 patients, indiquent qu'abaisser le LDL à ces niveaux sans précédent diminue les infarctus, les accidents vasculaires cérébraux et les décès d'origine cardiovasculaire de 20 à 65 %, sans augmentation des effets secondaires graves. Le développement de nouveaux médicaments comme les inhibiteurs de PCSK9 et l'inclisiran rend désormais ces taux ultrabas accessibles aux patients à haut risque cardiovasculaire.

Jusqu'où peut descendre le cholestérol LDL ? Sécurité et bénéfices des taux extrêmement bas

Table des matières

• Introduction : Pourquoi le cholestérol LDL compte
• Métabolisme du LDL et athérosclérose : Les bases
• Médicaments courants pour abaisser le LDL
• Perspective historique sur le LDL bas
• Définition des taux bas et extrêmement bas de LDL
• Pourquoi un LDL extrêmement bas est désormais possible
• Résultats d'études : Des résultats prometteurs avec un LDL extrêmement bas
• Prise en compte des préoccupations de sécurité
• Perspectives futures et recherches en cours
• Implications pour les patients
• Limites des études
• Recommandations pour les patients
• Sources d'information

Introduction : Pourquoi le cholestérol LDL compte

L'hypercholestérolémie, en particulier l'élévation du cholestérol LDL (lipoprotéines de basse densité), est depuis longtemps reconnue comme un facteur de risque majeur de maladie cardiaque. La maladie coronarienne reste la première cause de mortalité aux États-Unis, responsable d'environ 400 000 décès chaque année, avec des liens étroits avec des taux élevés de cholestérol.

Environ 73,5 millions d'adultes américains présentent un LDL élevé. Les recommandations actuelles préconisent un objectif de LDL à 70 mg/dL pour les personnes au risque cardiovasculaire le plus élevé. Cependant, même lorsque les patients atteignent cet objectif avec une statine à haute intensité, un risque cardiovasculaire significatif persiste—ce que les médecins appellent le « risque résiduel ».

Les tentatives précédentes pour abaisser davantage les taux de LDL par monothérapie par statine étaient limitées par l'augmentation des effets secondaires à doses plus élevées. Avec les avancées récentes en médecine clinique, notamment les inhibiteurs de PCSK9, il est désormais possible d'atteindre des taux de LDL aussi bas que 15 mg/dL, soulevant d'importantes questions sur le niveau à viser pour une protection cardiaque optimale.

Métabolisme du LDL et athérosclérose : Les bases

Le cholestérol LDL est le marqueur le plus important de l'athérosclérose (l'accumulation de plaque dans les artères). Un métabolisme du LDL perturbé conduit à une maladie coronarienne potentiellement mortelle, surtout chez les patients diabétiques.

Le développement de l'athérosclérose est un processus complexe où le LDL joue un rôle central. Le LDL cause des dommages endothéliaux (lésions de la paroi interne des vaisseaux sanguins) qui favorisent la progression et la formation de stries lipidiques. L'athérosclérose affecte principalement les artères de taille moyenne et grande et se caractérise par des modifications des muscles lisses, des cellules spumeuses, des cellules endothéliales, des globules blancs et une accumulation lipidique.

La recherche a révélé que l'inflammation liée aux lipides pourrait être un médiateur clé de l'athérosclérose. Les sites les plus probables de formation de plaque sont les régions subissant un faible stress endothélial plutôt que les zones de stress élevé. À mesure que les plaques grossissent dans la lumière artérielle, elles subissent un stress de plus en plus élevé à mesure que l'ouverture se rétrécit, contribuant finalement à la déstabilisation de la plaque.

Médicaments courants pour abaisser le LDL

Plusieurs classes de médicaments aident à abaisser le cholestérol LDL :

• Statines : Ces médicaments inhibent l'enzyme HMG-CoA réductase, l'enzyme limitante de la biosynthèse du cholestérol. Les statines abaissent le LDL-C et les triglycérides tout en augmentant légèrement le HDL. Elles constituent le traitement standard de la dyslipidémie, bien qu'elles puissent causer des dommages hépatiques, des douleurs musculaires et un risque accru de diabète de type 2.
• Ézétimibe : Ce médicament empêche l'absorption des acides biliaires dans l'intestin grêle, abaisse le LDL, augmente légèrement le HDL et, dans une moindre mesure, abaisse les triglycérides. L'ézétimibe peut causer des myalgies (douleurs musculaires) et des douleurs abdominales.
• Inhibiteurs de PCSK9 : La proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) provoque la dégradation des récepteurs LDL dans le foie. L'alirocumab et l'évolocumab sont deux anticorps monoclonaux dirigés contre la PCSK9, empêchant la dégradation des récepteurs LDL. Les effets secondaires peuvent inclure une rhinopharyngite, des réactions au site d'injection, des symptômes pseudo-grippaux et des douleurs musculaires.

D'autres médicaments comme les fibrates, les résines chélatrices des acides biliaires et la niacine sont également utilisés pour abaisser le cholestérol LDL.

Perspective historique sur le LDL bas

Les individus atteints de conditions génétiques comme l'hypobêtalipoprotéinémie et les mutations de la PCSK9 bénéficient d'une protection naturelle héréditaire contre la maladie coronarienne grâce à des taux naturellement bas de LDL et donc une incidence plus faible d'athérosclérose. Des patients présentant une déficience complète en PCSK9 ont été rapportés avec des taux de LDL-C autour de 15 mg/dL sans effets indésirables.

Les preuves anthropologiques montrent qu'il y a près de 10 000 ans, nos ancêtres chasseurs-cueilleurs—consommant principalement noix, fruits, légumes et viande sauvage—étaient exempts d'athérosclérose avec des taux moyens de cholestérol de 50-75 mg/dL. Ce n'est qu'après la révolution agricole que les humains modernes sont devenus dépendants des aliments transformés, des sucres raffinés et des glucides.

Même la viande que nous consommons aujourd'hui provient d'animaux nourris avec des céréales et du maïs transformés, rendant la viande carencée en acides gras oméga-3. Durant cette période relativement courte, des changements alimentaires massifs sont survenus sans temps suffisant pour des adaptations génétiques face à l'excès de cholestérol, faisant monter les taux sériques moyens de cholestérol autour de 220-230 mg/dL.

Définition des taux bas et extrêmement bas de LDL

Un taux de LDL-C inférieur à 50 mg/dL est considéré comme bas tandis qu'un taux inférieur à 20 mg/dL est considéré comme extrêmement bas. Un traitement hypolipémiant intensif s'est avéré arrêter la progression de l'athérosclérose comparé à un traitement modéré.

La recherche montre qu'une régression de la plaque athéroscléreuse se produit à des taux de LDL inférieurs à 2,5 mmol/l (environ 97 mg/dL). L'essai GLAGOV a rapporté que les patients recevant de l'évolocumab en plus d'un traitement de base par statine ont démontré une régression de la plaque chez 64,3 % des patients contre 47,3 % sous placebo après 76 semaines de traitement.

Malgré les inquiétudes, des taux de LDL extrêmement bas n'affectent pas le fonctionnement cérébral car la régulation du cholestérol dans le cerveau est indépendante du cholestérol périphérique. La barrière hémato-encéphalique est imperméable au cholestérol circulant, signifiant que le cerveau dépend de sa propre production de cholestérol plutôt que du cholestérol sanguin.

Pourquoi un LDL extrêmement bas est désormais possible

La plupart des essais sur les statines ont montré une réduction moyenne du risque relatif de 31 %, signifiant que 69 % du risque relatif persiste. Malgré l'usage répandu des statines, les maladies cardiovasculaires et les AVC sont responsables de 25 % des décès mondiaux, indiquant la nécessité de traiter le risque résiduel.

Une méta-analyse par les contributeurs des Cholesterol Treatment Trialists (CTT) a rapporté qu'une réduction de 1 mmol par litre des taux de LDL-cholestérol entraîne une diminution constante de 20 à 25 % du risque d'événements cardiovasculaires majeurs, avec une baisse de la mortalité totale de 12 %.

L'étude PROVE IT-TIMI a noté un risque CV résiduel de 22,4 % malgré une réduction du LDL-C à 62 mg/dL. Récemment, les inhibiteurs de PCSK9 sont apparus comme une alternative prometteuse pour atteindre des taux de LDL inférieurs aux objectifs actuels. La monothérapie par statine uprégule en moyenne la PCSK9 de 25-35 %, ainsi que les récepteurs LDL dans les hépatocytes, ce qui contrebalance les effets bénéfiques des statines. Les inhibiteurs de PCSK9 atténuent cet effet de contrebalancement lorsqu'ils sont combinés aux statines.

Résultats d'études : Des résultats prometteurs avec un LDL extrêmement bas

De multiples essais ont investigué les résultats avec des taux de LDL inférieurs aux recommandations, avec des résultats prometteurs :

• Essai TNT : A montré une réduction hautement significative des événements cardiovasculaires majeurs avec des taux de LDL descendants, avec une diminution de 22 % des critères combinés cardiovasculaires et de 20 % des décès cardiaques avec des taux de LDL plus bas.
• Essai IMPROVE-IT : 18 144 participants avec un syndrome coronarien aigu ont été assignés à soit simvastatine (40mg) plus ézétimibe (10mg) soit simvastatine (40mg) plus placebo. À sept ans, le taux combiné d'événements cardiovasculaires était significativement plus bas dans le groupe simvastatine-plus-ézétimibe (32,7 % contre 34,7 %).
• Essai JUPITER : A comparé les outcomes cliniques chez les patients traités par rosuvastatine ayant atteint un LDL-C inférieur à 50 mg/dL versus ceux qui ne l'ont pas atteint. L'étude a révélé une réduction des événements cardiovasculaires majeurs de 65 % parmi ceux atteignant un LDL-C <50 mg/dL et de 44 % pour le reste de la cohorte.

Une étude de 2007 a trouvé que les statines amélioraient la survie non seulement chez les patients les prenant au niveau basal mais aussi chez ceux avec un LDL-C inférieur à 40 mg/dL, sans risque accru d'élévation des enzymes hépatiques, de malignité ou de rhabdomyolyse.

Prise en compte des préoccupations de sécurité

Des essais cliniques précédents avaient rapporté une incidence accrue d'événements indésirables avec un LDL-C extrêmement bas, incluant des AVC hémorragiques, de la démence, de la dépression, de l'hématurie (sang dans les urines) et des cancers. Cependant, des recherches plus récentes fournissent des données rassurantes :

L'étude Dallas Heart (n = 12 887), une étude populationnelle sur 15 ans, a trouvé que la mutation de la PCSK9 est associée à des taux de LDL significativement bas. Les personnes avec une mutation de la PCSK9 ont exhibé une faible incidence de maladie coronarienne (réduction de 88 % chez les patients noirs et 47 % chez les blancs) sans augmentation des AVC hémorragiques ou des cancers.

Une méta-analyse par Boekholdt et al. a rapporté un risque accru d'AVC hémorragique chez ceux avec des taux de LDL très bas comparé à des taux modérément bas. Cependant, le nombre absolu était faible et la puissance statistique insuffisante pour tirer des conclusions définitives. Le risque significativement plus bas d'événements cérébrovasculaires surpassait le potentiel d'AVC hémorragique.

Une étude de phase 3 sur l'évolocumab n'a montré aucune augmentation des événements indésirables malgré un taux médian de LDL de 26-36 mg/dL sur 12 semaines. L'essai FOURIER a montré une réduction significative du LDL d'une valeur basale de 92 mg/dL à 30 mg/dL avec l'évolocumab, avec une diminution significative des événements cardiovasculaires majeurs sans augmentation majeure des événements indésirables.

Perspectives futures et recherches en cours

Bien que les taux de LDL-C bas et extrêmement bas soient largement soutenus, des préoccupations persistent quant à leurs effets à long terme qui nécessitent une exploration plus poussée. Le mystère derrière les avantages et inconvénients d'une exposition prolongée à des taux de LDL bas induits pharmacologiquement doit être élucidé.

Une observation commune parmi les essais d'abaissement du LDL était le décalage temporel entre le début de la réduction du LDL et l'apparition des bénéfices cliniques complets concernant la réduction du risque, présentant une autre lacune dans la compréhension du lien entre l'abaissement du LDL-C et la réduction du risque CV.

L'abaissement du LDL à des niveaux très bas par monothérapie par statine soulève des préoccupations de sécurité chez certains patients. Bien que les inhibiteurs de PCSK9 (proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9) aient émergé comme une solution, leur rapport coût-efficacité reste discutable. Les effets immunogènes des inhibiteurs de PCSK9, allant de réactions locales bénignes au point d'injection à l'anaphylaxie et à la perte d'efficacité du médicament, nécessitent un examen plus approfondi.

La stratégie thérapeutique impliquant un petit ARN interférent (siARN) ciblant la PCSK9 a retenu l'attention. L'inclisiran, un nouveau médicament thérapeutique qui inhibe la PCSK9 par interférence ARN, a montré des résultats encourageants avec une réduction moyenne du LDL de 51 % avec seulement un régime à deux doses sur 9 mois dans l'essai de phase 2 ORION-1.

Implications pour les patients

Cette recherche indique que pour les patients à haut risque cardiovasculaire, atteindre des niveaux de LDL nettement inférieurs aux cibles actuelles peut offrir une protection supplémentaire substantielle contre les infarctus, les accidents vasculaires cérébraux et les décès d'origine cardiovasculaire. La capacité à atteindre en toute sécurité des niveaux de LDL aussi bas que 15-30 mg/dL représente un changement de paradigme dans la prise en charge du cholestérol.

Les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale, de maladie cardiovasculaire établie ou présentant de multiples facteurs de risque peuvent bénéficier d'une discussion avec leurs professionnels de santé concernant des objectifs de LDL plus agressifs. Le développement de nouveaux médicaments comme les inhibiteurs de PCSK9 et les traitements à venir comme l'inclisiran offrent de nouvelles options pour les patients qui ne tolèrent pas les statines à haute dose ou qui nécessitent une réduction supplémentaire du LDL.

Les données de sécurité provenant de plusieurs grandes études devraient rassurer les patients sur le fait qu'atteindre des niveaux de LDL très bas ne semble pas causer d'effets secondaires significatifs ou de risques pour la santé, contrairement aux préoccupations antérieures concernant un cholestérol extrêmement bas.

Limites des études

Bien que les preuves soutenant des niveaux extrêmement bas de LDL soient convaincantes, plusieurs limites doivent être reconnues. La plupart des études ont des durées de suivi relativement courtes (généralement 1 à 5 ans), de sorte que les effets à très long terme du maintien de niveaux de LDL inférieurs à 20 mg/dL pendant des décennies restent inconnus.

De nombreuses études ont été financées par des entreprises pharmaceutiques qui fabriquent des inhibiteurs de PCSK9, introduisant potentiellement un biais. Le coût des nouveaux médicaments reste prohibitif pour de nombreux patients, limitant l'applicabilité en conditions réelles.

De plus, la plupart des recherches se sont concentrées sur les populations à haut risque, de sorte que les bénéfices d'un LDL extrêmement bas chez les individus à plus faible risque sont moins clairs. La durée optimale du traitement par inhibiteurs de PCSK9 pour maintenir la réduction du risque n'a pas été établie.

Recommandations pour les patients

Sur la base de cette revue complète des preuves, les patients devraient considérer les points suivants :

1. Discutez de votre risque cardiovasculaire personnel avec votre professionnel de santé pour déterminer si des objectifs de LDL plus agressifs vous sont appropriés
2. Si vous avez une maladie cardiaque établie ou un risque très élevé, renseignez-vous sur la bithérapie incluant des statines et de nouveaux agents
3. N'hésitez pas à discuter des effets secondaires des médicaments contre le cholestérol—de nouvelles options peuvent être disponibles si vous ne tolérez pas les statines traditionnelles
4. Rappelez-vous que les modifications du mode de vie, incluant l'alimentation, l'exercice et l'arrêt du tabac, restent fondamentales pour la santé cardiovasculaire, indépendamment de l'utilisation de médicaments
5. Restez informés des nouvelles avancées dans la prise en charge du cholestérol, car il s'agit d'un domaine en évolution rapide

Les patients devraient travailler en étroite collaboration avec leur équipe soignante pour individualiser le traitement en fonction de leur profil de risque spécifique, de leur tolérance aux médicaments et de leurs préférences personnelles.

Sources d'information

Titre de l'article original : Safety and Efficacy of Extremely Low LDL-Cholesterol Levels and Its Prospects in Hyperlipidemia Management

Auteurs : Dhrubajyoti Bandyopadhyay, Arshna Qureshi, Sudeshna Ghosh, Kumar Ashish, Lyndsey R. Heise, Adrija Hajra, et Raktim K. Ghosh

Publication : Journal of Lipids, Volume 2018, Article ID 8598054, 8 pages

Note : Cet article destiné aux patients est basé sur une recherche évaluée par des pairs et vise à représenter fidèlement le contenu scientifique original tout en le rendant accessible à des patients éduqués.