Comprendre l'antibiothérapie anti-TNF dans la maladie de Crohn : guide complet pour les patients

Table des matières

• Introduction à la maladie de Crohn et à l'antibiothérapie anti-TNF
• Qu'est-ce que le TNF et comment agit-il ?
• Rôle du TNF dans le développement de la maladie de Crohn
• Mode d'action des médicaments anti-TNF
• Types de traitements anti-TNF et leur efficacité
• Perte de réponse à l'antibiothérapie anti-TNF
• Considérations thérapeutiques importantes
• Perspectives futures du traitement anti-TNF
• Points clés pour les patients
• Sources d'information

Introduction à la maladie de Crohn et à l'antibiothérapie anti-TNF

La maladie de Crohn est une pathologie inflammatoire chronique qui peut affecter l'ensemble du tube digestif, de la bouche à l'anus. Elle fait partie des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI), au même titre que la rectocolite hémorragique. Ces affections se caractérisent par une inflammation chronique incontrôlée évoluant par poussées entrecoupées de périodes de rémission.

L'incidence de la maladie de Crohn augmente à l'échelle mondiale, avec les taux les plus élevés en Amérique du Nord, atteignant 20,2 cas pour 100 000 personnes par an. Cette maladie touche fréquemment des sujets jeunes, y compris des enfants, et son évolution récurrente-rémittente conduit souvent à des complications nécessitant une intervention chirurgicale en l'absence de prise en charge adaptée.

La maladie se présente sous différentes formes classées selon le système de Montréal : inflammatoire, sténosante (rétrécissement) et fistulisante (connexions anormales entre organes). Les symptômes courants incluent diarrhée chronique, douleurs abdominales et perte de poids, tandis qu'environ un tiers des patients présentent des manifestations périnéales comme des fistules, sténoses anales, marisques ou ulcérations.

Les objectifs thérapeutiques visent à obtenir à la fois la rémission clinique (contrôle des symptômes) et la rémission endoscopique (cicatrisation muqueuse), à prévenir la progression de la maladie, à réduire les interventions chirurgicales et à optimiser la qualité de vie. Le traitement conventionnel suit une approche « step-up » débutant par les antibiotiques, corticostéroïdes et immunomodulateurs avant d'envisager les biothérapies comme les anti-TNF.

Cependant, des données de plus en plus nombreuses soutiennent une approche « top-down » utilisant précocement l'antibiothérapie anti-TNF, notamment dans les formes sévères. Approuvée depuis 1998, cette thérapie a révolutionné la prise en charge de la maladie de Crohn, améliorant significativement les taux de réponse et de rémission.

Qu'est-ce que le TNF et comment agit-il ?

Le facteur de nécrose tumorale (TNF ou TNF-α) est une puissante protéine inflammatoire appartenant à une large famille de protéines impliquées dans la régulation immunitaire. Sous sa forme active, le TNF est une protéine de 17 kD clivée de son précurseur membranaire par une enzyme appelée TACE (TNFα converting enzyme).

Les deux formes du TNF possèdent une activité biologique. La forme soluble agit à distance de son site de production, tandis que la forme membranaire agit par contact cellulaire direct, transmettant des signaux aux cellules cibles exprimant les récepteurs du TNF via un mécanisme appelé « signalisation inverse ».

Diverses cellules produisent du TNF, principalement les monocytes, macrophages et lymphocytes T, mais aussi les mastocytes, granulocytes, fibroblastes et autres types cellulaires. De nombreux déclencheurs peuvent stimuler sa libération, incluant bactéries, virus, complexes immuns, super-antigènes, cellules tumorales, radiations et stress.

Le TNF exerce ses effets par deux récepteurs distincts : le récepteur TNF 1 (présent sur toutes les cellules nucléées) et le récepteur TNF 2 (principalement sur les cellules endothéliales et hématopoïétiques). Ces interactions produisent des effets fortement pro-inflammatoires via plusieurs mécanismes :

• Augmentation de la production d'autres cytokines pro-inflammatoires comme l'interleukine (IL)-1β et l'IL-6
• Expression de molécules d'adhésion facilitant l'ancrage des cellules inflammatoires aux parois vasculaires
• Prolifération des fibroblastes et production de facteurs procoagulants
• Initiation des réponses de phase aiguë
• Inhibition de l'apoptose (mort cellulaire programmée) des cellules inflammatoires

Cette cytokine joue un rôle crucial dans l'activation des réponses de coagulation et fibrinolytique, la promotion de l'adhésion neutrophilique-endothéliale nécessaire au recrutement des cellules inflammatoires, et le développement de l'inflammation granulomateuse par recrutement des lymphocytes T, monocytes et macrophages.

Rôle du TNF dans le développement de la maladie de Crohn

La cause exacte de la maladie de Crohn n'est pas entièrement élucidée, mais elle impliquerait une interaction complexe entre facteurs environnementaux, déséquilibre du microbiote intestinal (dysbiose), réponses immunitaires anormales et susceptibilité génétique. Le processus pathologique comprend une lésion muqueuse et une inflammation où la barrière intestinale protectrice est compromise, permettant aux bactéries intestinales de déclencher une réponse immunitaire excessive.

La maladie de Crohn se caractérise par une réponse immunitaire à médiation lymphocytaire T avec une inflammation transmurale (affectant toutes les couches de la paroi intestinale). Cette inflammation est conduite par des taux élevés de cytokines pro-inflammatoires, notamment l'interféron gamma, l'interleukine 12 et le TNF.

Des études ont montré une sécrétion accrue de TNF par les cellules mononucléées de la muqueuse intestinale des patients, avec des cellules TNF-positives localisées plus profondément dans la paroi intestinale comparativement aux sujets sains. Des taux élevés de TNF ont également été retrouvés dans les selles des patients en phase active par rapport à ceux en rémission ou aux témoins sains, bien que les concentrations sériques soient moins discriminantes.

Le TNF apparaît précocement dans le processus inflammatoire de la maladie de Crohn et des études en laboratoire ont confirmé son implication dans plusieurs mécanismes pathologiques, incluant l'accumulation de neutrophiles, la formation de granulomes et l'augmentation de la perméabilité épithéliale altérant la fonction barrière intestinale.

Mode d'action des médicaments anti-TNF

Les études initiales de neutralisation par anticorps dans des modèles animaux ont suggéré le rôle clé du TNF dans la pathogénèse de la maladie de Crohn, conduisant à la première administration d'un anticorps anti-TNF-α (cA2, futur infliximab) chez un patient, suivie d'une première série de cas. Ces résultats prometteurs ont stimulé des études multicentriques aboutissant à l'approbation des agents anti-TNF par la FDA en 1998.

Les anticorps anti-TNF agissent par plusieurs mécanismes :

• Neutralisation du TNF-α par liaison aux formes solubles et transmembranaires
• Signalisation inverse déclenchant l'activation cellulaire, la suppression cytokinique ou l'apoptose
• Induction de l'apoptose des lymphocytes T activés de la lamina propria
• Cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps et cytotoxicité dépendante du complément (pour les médicaments possédant une région Fc comme l'infliximab et l'adalimumab)

Ces médicaments agissent en épuisant la surexpression du TNF-α en se liant à ses formes solubles et membranaires, empêchant leur interaction avec les récepteurs et bloquant les signaux pro-inflammatoires. Ils se distribuent également préférentiellement dans les tissus inflammés où ils sont le plus nécessaires.

Le phénomène de signalisation inverse est particulièrement intéressant : lorsque les anti-TNF se lient au précurseur membranaire du TNF, ils agissent comme des ligands déclenchant l'activation cellulaire, la suppression cytokinique ou l'apoptose de la cellule porteuse. Ce mécanisme pourrait épuiser les produits de signalisation communs durant l'activation simultanée des voies de signalisation de l'endotoxine/lipopolysaccharide.

En induisant l'apoptose des lymphocytes T activés dans la muqueuse intestinale, les thérapies anti-TNF contrent un mécanisme pathologique proposé dans la maladie de Crohn où la prolifération des lymphocytes T mucosaux excède leur apoptose. Les médicaments contenant une région Fc (infliximab et adalimumab mais pas le certolizumab) peuvent également induire une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps et une cytotoxicité dépendante du complément.

Types de traitements anti-TNF et leur efficacité

Trois principaux médicaments anti-TNF sont actuellement disponibles pour le traitement de la maladie de Crohn, chacun avec des caractéristiques, schémas posologiques et preuves d'efficacité distincts.

Infliximab (Remicade)

L'infliximab fut le premier modificateur de la réponse biologique utilisé dans le traitement des maladies inflammatoires intestinales. C'est un anticorps immunoglobulinique (Ig) G1 chimérique (souris/humain) génétiquement modifié contre le facteur de nécrose tumorale humain. Ce médicament peut fixer le complément et lyser les cellules exprimant le TNF-alpha membranaire tout en induisant une régulation à la baisse des mécanismes inflammatoires dans toute la couche muqueuse.

Administré par voie intraveineuse, l'infliximab suit typiquement un schéma d'entretien toutes les huit semaines après un régime d'induction initial de trois doses (semaines 0, 2 et 6). Deux études randomisées contrôlées majeures—les études ACCENT I et II (A Crohn's disease Clinical study Evaluating infliximab in a New long-term Treatment regimen)—ont évalué son efficacité dans les phénotypes de maladie de Crohn luminale et fistulisante.

Dans la maladie luminale, ces essais ont démontré une probabilité accrue de rémission à court et long terme, ainsi qu'un sevrage des corticostéroïdes. Des études ultérieures ont confirmé que le traitement par infliximab produit non seulement une amélioration clinique mais aussi une amélioration endoscopique significative, avec une réduction complète de l'infiltrat inflammatoire uniquement chez les patients traités.

Pour la maladie fistulisante périnéale (incluant les fistules rectovaginales et périnéales), les résultats incluaient la fermeture des fistules drainantes. Dans le premier essai contrôlé contre placebo de 94 patients (majoritairement avec fistules périnéales), la fermeture de ≥50% des fistules est survenue chez 68% des patients recevant l'infliximab comparé à 26% sous placebo (p = 0,002). La fermeture complète de toutes les fistules drainantes à l'inclusion est survenue chez 55% des 63 patients recevant l'infliximab aux semaines 0, 2 et 6 comparé à 13% sous placebo (p = 0,001). Le traitement d'entretien a permis à environ un tiers des patients de maintenir la rémission à un an.

Adalimumab (Humira)

L'adalimumab est un anticorps entièrement humain qui fixe également le complément et lyse les cellules exprimant le TNF-α. Il est administré par voie sous-cutanée via un stylo auto-injecteur toutes les deux semaines. Les études clés démontrant son efficacité incluent l'essai CLASSIC-I (Clinical Assessment of adalimumab Safety and efficacy Studied as Induction therapy in Crohn's disease), qui a montré son efficacité pour induire une réponse clinique et une rémission dans la maladie de Crohn modérée à sévère.

Une étude de phase 3 ultérieure (CLASSIC II) a démontré le maintien de la rémission chez les patients atteints de maladie de Crohn modérée à sévère. L'essai CHARM (Crohn's trial of the fully Human Antibody Adalimumab for Remission Maintenance) a également confirmé l'innocuité et l'efficacité de l'adalimumab pour maintenir la rémission clinique après une thérapie d'induction réussie et pour cicatriser les fistules périnéales drainantes.

L'essai GAIN (Gauging Adalimumab efficacy in Infliximab Nonresponders) a évalué son efficacité chez les patients ayant perdu la réponse ou développé une intolérance (échec secondaire) au traitement par infliximab. Les chercheurs ont rapporté une induction significativement plus élevée de la rémission clinique à la semaine 4 dans le groupe traité par adalimumab versus le groupe placebo.

Une méta-analyse incluant les études CLASSIC-I, GAIN et CHARM, représentant plus de 700 participants atteints de la maladie de Crohn modérée à sévère, a révélé une probabilité plus faible d'échec d'induction de la rémission sous adalimumab par rapport au placebo à quatre et douze semaines [risque relatif (RR) 0,85, intervalle de confiance (IC) à 95 % 0,79–0,91]. Ces études ont utilisé le système de score de l'indice d'activité de la maladie de Crohn (CDAI), une diminution de 100 points signifiant une réponse et une diminution de 150 points signifiant une rémission.

Une étude ultérieure utilisant la mesure de résultat plus objective de la cicatrisation muqueuse (l'essai EXTEND) a constaté que les patients atteints de la maladie de Crohn modérément à sévèrement active qui continuaient à recevoir de l’adalimumab étaient plus susceptibles d’atteindre la cicatrisation muqueuse.

Certolizumab (Cimzia)

Le certolizumab pégol est un fragment d'anticorps humanisé chimérique dirigé contre le TNF soluble et transmembranaire, attaché au polyéthylène glycol (PEG) lors d'un processus appelé « pégylation ». Il diffère de l'infliximab et de l'adalimumab par l'absence de la région fragment cristallisable (Fc) des anticorps typiques. Par conséquent, il n'induit pas l'apoptose, n'active pas la voie du complément et n'entraîne pas de cytotoxicité à médiation cellulaire ou anticorps.

Cependant, on pense qu'il a une affinité de liaison plus élevée pour le TNF que l'adalimumab ou l'infliximab. Administré par voie sous-cutanée, le certolizumab a une demi-vie plus longue (en raison de l'addition de PEG), avec une posologie d'entretien toutes les quatre semaines au lieu de toutes les deux semaines comme pour l'adalimumab.

Les études PRECISE (Évaluation de l'efficacité et de la sécurité d'un fragment d'anticorps pégylé dans la maladie de Crohn) 1 et 2 ont évalué l'induction et le maintien de la rémission avec le certolizumab chez des patients atteints de la maladie de Crohn modérée à sévère. L'étude PRECiSE 1 n'a trouvé aucune différence significative dans la rémission à six semaines entre les groupes certolizumab et placebo, mais les taux de réponse étaient significativement améliorés avec le certolizumab par rapport au placebo (35 % contre 27 %, p = 0,02).

L'essai PRECiSE 2 a rapporté un taux de réponse significativement plus élevé (62 % contre 34 %, p < 0,001) et un taux de rémission (48 % contre 29 %, p < 0,001) avec le certolizumab en entretien après une réponse positive à la thérapie d'induction à 26 semaines, comparé au placebo. Le certolizumab a également été évalué en utilisant la qualité de vie liée à la santé via le questionnaire sur la maladie inflammatoire de l'intestin (IBDQ), avec une qualité de vie significativement améliorée à tous les temps d'évaluation comparé au placebo.

L'essai PRECiSE 3 a évalué les résultats à long terme chez des patients maintenus avec succès sous certolizumab à 26 semaines et a rapporté des taux de rémission de 63 % à 80 semaines, bien que cela ne soit pas statistiquement significativement différent de ceux chez qui le médicament a été arrêté à 26 semaines (placebo). Une méta-analyse de quatre essais évaluant le certolizumab chez plus de 800 patients n'a trouvé aucune différence statistiquement significative entre le certolizumab et le placebo pour induire la rémission de la maladie de Crohn luminale active (RR = 0,95 ; IC à 95 % 0,90–1,01).

Le traitement d'entretien par certolizumab a démontré son efficacité dans la fermeture des fistules périnéales. Dans une analyse de sous-groupe de l'essai PRECiSE 2, 58 patients avec des fistules drainantes ayant répondu à l'induction par certolizumab ont été randomisés pour recevoir du certolizumab ou un placebo toutes les quatre semaines. Les taux de rémission clinique (fermeture à 100 % des fistules présentes au départ) à la semaine 26 étaient significativement plus élevés chez les patients traités par certolizumab comparé au placebo (36 % contre 17 %, p = 0,038).

Comparaison entre les traitements anti-TNF

Aucun essai n'a directement comparé les trois traitements anti-TNF, mais les preuves suggèrent l'absence de différences d'efficacité significatives entre l'infliximab et l'adalimumab. Les deux sont considérés comme supérieurs au certolizumab pour induire la rémission. Une analyse groupée de dix essais incluant plus de 2700 patients atteints de la maladie de Crohn a constaté que ceux traités avec l'un des trois agents anti-TNF étaient moins susceptibles d'échouer à atteindre la rémission comparé au placebo (RR 0,87, IC à 95 % 0,80–0,94).

Biosimilaires : L'avenir du traitement anti-TNF

L'efficacité prouvée des médicaments anti-TNF a conduit au développement de biosimilaires — versions synthétisées de médicaments biologiques existants sans différence perçue en matière de sécurité ou d'efficacité — alors que les brevets des anciens agents anti-TNF ont expiré ou approchent de l'expiration. Plusieurs ont été approuvés pour le traitement de la maladie de Crohn aux États-Unis et en Europe (avec 19 produits autorisés fin 2015), et devraient acquérir une part de marché substantielle de la thérapie biologique en raison de coûts inférieurs qui réduisent les dépenses de santé et améliorent l'accès des patients.

Le développement d'un biosimilaire nécessite de sélectionner un agent biologique de référence approprié, de comprendre ses attributs moléculaires clés, de développer un procédé de fabrication pour correspondre à ces attributs, et une évaluation préclinique et clinique approfondie incluant des études pharmacocinétiques/pharmacodynamiques et des essais contrôlés randomisés.

Les données préliminaires d'études de cohorte en vie réelle dans différents pays soutiennent la bioéquivalence des biosimilaires de l'infliximab dans les MICI, la rhumatologie et la dermatologie. Une étude a constaté une diminution significative de l'indice d'activité clinique et de la protéine C-réactive (CRP) dans l'ensemble de la population étudiée (incluant des patients atteints de la maladie de Crohn et de rectocolite hémorragique), avec seulement quatre réactions allergiques chez des sujets précédemment exposés à l'infliximab.

La grande étude prospective NOR-SWITCH en Norvège a rapporté que le passage à un biosimilaire de l'infliximab n'était pas inférieur au traitement continu avec le produit de référence en termes d'efficacité, de sécurité et d'immunogénicité, bien que l'essai n'ait pas été conçu pour démontrer la non-infériorité dans des états pathologiques individuels incluant la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique.

Cependant, des données contrastées d'une cohorte irlandaise comparant des patients traités avec l'infliximab original versus des biosimilaires ont montré des taux de chirurgie accrus, moins de rémission sans corticostéroïdes et moins de normalisation du marqueur inflammatoire CRP. D'autres études observationnelles et des programmes efficaces de pharmacovigilance sont justifiés pour aborder les implications de ces nouveaux médicaments et pour déterminer si les techniques existantes de suivi thérapeutique pour l'efficacité et la sécurité s'appliquent également.

Perte de réponse au traitement anti-TNF

Malgré le changement de paradigme dans le traitement de la maladie de Crohn au cours des deux dernières décennies avec les agents anti-TNF, certains patients connaissent une réponse diminuée avec le temps. Cette perte de réponse représente un défi clinique significatif qui nécessite des stratégies de prise en charge prudentes incluant l'optimisation de la dose, le passage à un autre agent anti-TNF ou la transition vers une classe différente de médicament biologique.

Considérations thérapeutiques importantes

Lors de la considération d'un traitement anti-TNF, plusieurs facteurs importants doivent être pesés, incluant l'immunogénicité (développement d'anticorps contre le médicament), le profil de sécurité et la durée optimale du traitement. Les patients et les médecins doivent travailler ensemble pour évaluer les facteurs de risque individuels, la sévérité de la maladie et les objectifs du traitement lors de la sélection de l'approche thérapeutique la plus appropriée.

Une surveillance régulière par des tests sanguins, une évaluation clinique et parfois une évaluation endoscopique aide à s'assurer que le traitement reste efficace et sûr au fil du temps. Le suivi thérapeutique pharmacologique — mesurant les taux du médicament et les anticorps — peut aider à optimiser le dosage et identifier les raisons d'un échec thérapeutique.

Perspectives futures du traitement anti-TNF

La recherche continue d'affiner les approches de traitement anti-TNF, incluant des essais en tête-à-tête pour évaluer les voies de traitement optimales, de meilleures mesures de résultat pour la prise en charge des fistules, et des guides d'utilisation standardisés pour les biosimilaires. Une coopération étroite entre les autorités réglementaires, les sociétés scientifiques et l'industrie pharmaceutique aidera à améliorer les connaissances et les guides de pratique clinique.

Les biomarqueurs émergents pourraient aider à prédire quels patients répondront le mieux à des agents anti-TNF spécifiques, permettant des approches de traitement plus personnalisées. De plus, les thérapies combinées et les stratégies de séquencement impliquant des médicaments anti-TNF aux côtés d'autres classes biologiques représentent un domaine d'investigation actif.

Points clés pour les patients

Le traitement anti-TNF a transformé la prise en charge de la maladie de Crohn au cours des vingt dernières années, offrant aux patients des chances significativement améliorées d'atteindre et de maintenir la rémission. Les trois médicaments disponibles — infliximab, adalimumab et certolizumab — ont chacun des caractéristiques distinctes mais partagent le mécanisme commun de cibler le facteur de nécrose tumorale, un acteur clé de l'inflammation intestinale dans la maladie de Crohn.

Ces traitements ont démontré leur efficacité dans de multiples grands essais cliniques pour la maladie tant luminale que fistulisante, avec une capacité prouvée à induire une réponse clinique, promouvoir la cicatrisation muqueuse, fermer les fistules, réduire la dépendance aux corticostéroïdes et améliorer la qualité de vie. Bien que les considérations autour de l'immunogénicité, de la sécurité et de la durée du traitement restent importantes, les agents anti-TNF représentent une pierre angulaire de la prise en charge moderne de la maladie de Crohn.

L'émergence des versions biosimilaires promet d'augmenter l'accessibilité et de réduire les coûts tout en maintenant l'efficacité. Les patients devraient travailler étroitement avec leurs gastro-entérologues pour déterminer si un traitement anti-TNF est approprié pour leur situation spécifique et quel agent pourrait offrir le meilleur équilibre entre efficacité, sécurité et commodité pour leurs besoins individuels.

Sources d'information

Titre de l'article original : Thérapie anti-TNF dans la maladie de Crohn
Auteurs : Samuel O. Adegbola, Kapil Sahnan, Janindra Warusavitarne, Ailsa Hart, Philip Tozer
Publication : International Journal of Molecular Sciences, 2018
Note : Cet article adapté aux patients est basé sur une recherche évaluée par des pairs provenant de la publication originale.