Cet article examine comment les mitochondries — véritables centrales énergétiques des cellules hépatiques — sont altérées dans les stéatoses hépatiques, qu’elles soient liées à l’obésité, au diabète, aux toxines ou à l’alcool. Les principales observations montrent que les mitochondries s’adaptent précocement à l’obésité en brûlant l’excès de graisse, protégeant ainsi le foie. Cependant, lorsque la stéatose évolue vers une inflammation (NASH) ou une fibrose, la fonction mitochondriale décline, entraînant un stress oxydatif délétère. L’alcool et certains médicaments aggravent ces altérations en endommageant directement les mitochondries. Parmi les traitements prometteurs figurent la perte de poids, la chirurgie bariatrique et des médicaments comme les agonistes des hormones thyroïdiennes.

Comprendre les altérations mitochondriales dans la stéatose hépatique

Table des matières

• Introduction : Pourquoi les mitochondries sont importantes dans la stéatose hépatique
• Comment les chercheurs étudient les mitochondries dans les foies humains
• Rôle normal des mitochondries hépatiques
• Altérations mitochondriales dans l’obésité sans stéatose hépatique
• Altérations mitochondriales dans l’obésité avec stéatose hépatique (NAFL)
• Altérations mitochondriales dans la NASH et la fibrose
• Impact du diabète de type 2 sur les mitochondries hépatiques
• Comment les toxines et les médicaments endommagent les mitochondries hépatiques
• Le mélange dangereux : maladie métabolique et alcool
• Traitements ciblant les mitochondries dans la stéatose hépatique
• Implications cliniques : ce que cela signifie pour les patients
• Limitations de la recherche actuelle
• Recommandations pour les patients
• Informations sur la source

Introduction : Pourquoi les mitochondries sont importantes dans la stéatose hépatique

Les stéatoses hépatiques représentent une crise sanitaire mondiale croissante et comptent parmi les principales causes de lésions hépatiques. Elles résultent de troubles métaboliques comme l’obésité et le diabète de type 2, de l’exposition à des toxines ou d’une consommation excessive d’alcool — autant de facteurs qui altèrent les mitochondries des cellules hépatiques. Ces organites agissent comme des centrales énergétiques cellulaires, convertissant les graisses et les sucres en énergie. Leur dysfonctionnement entraîne une accumulation de graisses dans le foie, déclenchant inflammation et fibrose. Cette synthèse rassemble les preuves issues d’études humaines montrant comment les altérations mitochondriales conduisent à la progression de la stéatose. Fait notable, les mitochondries s’adaptent initialement à l’obésité en augmentant leur capacité à brûler les graisses, mais cette protection s’effondre avec l’aggravation de la maladie, provoquant des lésions irréversibles.

Comment les chercheurs étudient les mitochondries dans les foies humains

L’étude des mitochondries hépatiques chez l’humain est complexe en raison du besoin d’échantillons tissulaires. Les scientifiques utilisent principalement les méthodes suivantes :

• Respirométrie à haute résolution : mesure la consommation d’oxygène dans le tissu hépatique pour évaluer la capacité de production d’énergie.
• Spectroscopie par résonance magnétique (SRM) : imagerie non invasive qui suit les molécules énergétiques comme l’ATP chez des patients vivants.
• Microscopie électronique : visualise directement la morphologie et le nombre des mitochondries (méthode de référence).
• Analyse génétique et protéique : détecte les altérations de l’ADN mitochondrial et des enzymes clés.

Les principales limites incluent le caractère invasif des biopsies et la difficulté à isoler les mitochondries. Malgré cela, des études récentes portant sur plus de 1 200 patients révèlent des schémas cohérents liant la dysfonction mitochondriale à la sévérité de la stéatose hépatique.

Rôle normal des mitochondries hépatiques

Les mitochondries hépatiques remplissent trois fonctions essentielles :

1. Production d’énergie : elles oxydent les graisses, les sucres et les protéines via la β-oxydation des acides gras et le cycle de l’acide tricarboxylique, générant de l’ATP (énergie cellulaire) par phosphorylation oxydative.
2. Métabolisme intermédiaire : pendant le jeûne, elles produisent des cétones comme carburant cérébral ; après les repas, elles contribuent au stockage des graisses et à la production de glucose.
3. Détoxification : elles dégradent l’alcool, les médicaments (comme le paracétamol) et les toxines environnementales grâce à des enzymes telles que CYP2E1.

Les mitochondries se renouvellent constamment via des processus de mitophagie (nettoyage autonome) et de biogenèse (formation de nouvelles mitochondries). Des régulateurs clés comme PGC1α et AMPK contrôlent ces fonctions.

Altérations mitochondriales dans l’obésité sans stéatose hépatique

Dans l’obésité précoce sans accumulation de graisse hépatique, les mitochondries augmentent leur capacité à brûler les graisses en guise d’adaptation protectrice :

• La capacité maximale de β-oxydation augmente de 85 % par rapport aux foies sains.
• Les niveaux d’ATP (molécule énergétique) augmentent de 16 %.
• 13 gènes clés de la production d’énergie sont surexprimés.

Cette plasticité aide à prévenir l’accumulation de graisse. Toutefois, cet état protecteur est temporaire — il ne persiste qu’en l’absence d’aggravation de l’obésité.

Altérations mitochondriales dans l’obésité avec stéatose hépatique (NAFL)

Dès que la graisse s’accumule (stéatose), la fonction mitochondriale devient erratique :

• L’efficacité de la combustion des graisses diminue malgré un afflux lipidique accru.
• La production d’énergie varie : certaines études rapportent un taux d’ATP normal, d’autres une baisse de 20 à 30 % du ratio de contrôle respiratoire (mesure de l’efficacité).
• L’activité du cycle de l’acide tricarboxylique augmente de 40 %, sollicitant excessivement le système.

La production d’espèces réactives de l’oxygène (ERO) augmente à ce stade, mais les antioxydants compensent initialement. L’expression des gènes contrôlant la croissance mitochondriale (PGC1α) commence à décliner.

Altérations mitochondriales dans la NASH et la fibrose

Dans les stades avancés (NASH/fibrose), les dommages mitochondriaux s’accélèrent :

• La capacité de combustion des graisses chute de 30 à 50 %.
• Les défenses antioxydantes diminuent de 40 %, provoquant un stress oxydatif.
• Les gènes de fibrose s’activent lorsque les ERO enflamment le tissu hépatique.

Trois défaillances majeures surviennent : (1) le déclin de la production d’énergie, (2) le ralentissement de la biogenèse, et (3) l’accumulation de mitochondries endommagées non éliminées. Cette phase « d’épuisement » rend la régression difficile.

Impact du diabète de type 2 sur les mitochondries hépatiques

Le diabète de type 2 aggrave les dommages mitochondriaux via :

1. La résistance à l’insuline : contraint les mitochondries à surproduire du glucose, augmentant les ERO.
2. La surcharge lipidique : l’excès de graisses sanguines dépasse la capacité d’oxydation.
3. L’inflammation : les patients diabétiques présentent des marqueurs inflammatoires comme le TNF-α deux fois plus élevés, endommageant directement les mitochondries.

Les diabétiques atteints de NASH présentent 60 % de fibrose en plus que les non-diabétiques, en partie à cause d’une défaillance mitochondriale cumulative.

Comment les toxines et les médicaments endommagent les mitochondries hépatiques

Certaines substances courantes causent des dommages mitochondriaux sévères :

• Alcool : bloque la dégradation des graisses, réduisant la production d’énergie de 70 % et multipliant par 3 les ERO.
• Médicaments :
  • L’amiodarone (médicament cardiaque) inhibe le transport des graisses vers les mitochondries.
  • L’acide valproïque (antiépileptique) épuise la carnitine, cofacteur essentiel de la β-oxydation.
• Toxines : le bisphénol A (additif plastique) perturbe les protéines de la chaîne respiratoire.

Ces agressions provoquent une stéatose microvésiculaire — une accumulation dangereuse de graisse pouvant conduire à une insuffisance hépatique.

Le mélange dangereux : maladie métabolique et alcool

Associer des troubles métaboliques (ex. : obésité) à une consommation même modérée d’alcool accélère les dommages :

• La production d’ERO est multipliée par 4 par rapport à chaque facteur isolé.
• La capacité de combustion des graisses chute de 65 %.
• Le risque de fibrose augmente de 80 % chez les personnes obèses consommant de l’alcool.

Cette synergie s’explique par le fait que l’alcool et le stress métabolique attaquent les mitochondries via des voies communes, submergeant les mécanismes de réparation.

Traitements ciblant les mitochondries dans la stéatose hépatique

Les traitements efficaces améliorent la santé mitochondriale :

1. Perte de poids :
   • Une perte de 10 % du poids corporel restaure 50 % de la capacité d’oxydation des graisses.
   • La chirurgie bariatrique augmente la production d’ATP de 25 % en 6 mois.
2. Médicaments :
   • Les agonistes des hormones thyroïdiennes (ex. : resmetirom) activent les gènes de l’oxydation lipidique.
   • La metformine améliore l’efficacité énergétique via l’activation de l’AMPK.
3. Agonistes des récepteurs du GLP-1 (ex. : sémaglutide) : réduisent la graisse hépatique de 30 à 40 % en allégeant la charge mitochondriale.

Des molécules émergentes comme les agonistes des PPARα sont prometteuses dans les essais cliniques.

Implications cliniques : ce que cela signifie pour les patients

La santé mitochondriale est au cœur de la stéatose hépatique :

• L’adaptation précoce des mitochondries explique pourquoi certaines personnes obèses évitent initialement les lésions hépatiques.
• La progression vers la NASH survient lorsque les mitochondries sont dépassées, provoquant un stress oxydatif.
• L’alcool et les toxines accélèrent les dommages, surtout en présence d’un trouble métabolique.

Protéger les mitochondries via la gestion du poids et l’évitement de l’alcool/toxines est crucial. Les nouveaux traitements ciblant les mitochondries (ex. : resmetirom) offrent de l’espoir pour les stades avancés.

Limitations de la recherche actuelle

Des lacunes importantes persistent :

1. La plupart des données humaines proviennent de biopsies — invasives et limitées aux patients sévèrement atteints.
2. Les changements mitochondriaux à long terme ne sont pas suivis ; la durée moyenne des études est de 1 à 2 ans.
3. Le chevauchement entre stéatose alcoolique et métabolique complique les analyses.
4. Aucun test sanguin ne permet encore de mesurer directement la santé mitochondriale.

De meilleurs outils non invasifs (ex. : IRM avancée) sont nécessaires.

Recommandations pour les patients

Sur la base des preuves scientifiques :

• Évitez l’alcool : même une consommation modérée aggrave les dommages mitochondriaux en cas de stéatose.
• Perdez du poids : une perte de 7 à 10 % du poids corporel inverse la souffrance mitochondriale précoce.
• Dépistez le diabète : une glycémie non contrôlée accélère le déclin mitochondrial.
• Discutez des médicaments : renseignez-vous sur la metformine ou les agonistes du GLP-1 si les modifications du mode de vie sont insuffisantes.
• Limitez les toxines : réduisez l’exposition aux plastiques (BPA) et aux médicaments non indispensables.

Informations sur la source

Titre original : Mitochondrial alterations in fatty liver diseases
Auteurs : Bernard Fromenty, Michael Roden
Journal : Journal of Hepatology, février 2023, vol. 78, pp. 415–429
Note : Cet article adapté aux patients est basé sur une recherche évaluée par des pairs sous licence CC BY-NC-ND.