Was ist Mikrosatelliteninstabilität bei Darmkrebs? Was bedeutet eine hohe Mikrosatelliteninstabilität für die Krebsprognose? Wie wählt man eine Chemotherapie bei Krebspatienten mit hoher Mikrosatelliteninstabilität? Führender Experte für Darmkrebsgenetik diskutiert Darmkrebs. Dr. C. Richard Boland, MD. Präzisionsmedizin bei der Behandlung von Dickdarmkrebs bedeutet, dass wir den Begriff Dickdarmkrebs als eine Einheit aufteilen müssen – in viele Dickdarmkrebsarten, die sich durch die unterschiedliche molekulare Natur der Tumore unterscheiden. Etwa 15 % der Darmkrebstumore weisen eine spezifische genetische Veränderung auf, die als Mikrosatelliteninstabilität bezeichnet wird. Die Instabilität von Mikrosatelliten bei Dickdarmkrebs ist sehr wichtig für die Behandlungsauswahl und Prognose. Was ist Mikrosatelliteninstabilität bei Dickdarmkrebs? Welche Rolle spielt die Instabilität von Mikrosatelliten für die Personalisierung der Behandlung und die Beurteilung der Prognose bei Darmkrebs? Okay, ausgezeichnete Frage! Lassen Sie uns zurückgehen und eine kleine historische Perspektive bekommen. Früher, vor Mitte der 1990er Jahre, waren die einzigen Merkmale, die wir zur Unterscheidung eines Dickdarmkrebses von einem anderen verwenden konnten, folgende: War er „gut differenziert“ oder war er „schlecht differenziert“ und produzierte viel Muzin? Keines dieser Dinge war wirklich hilfreich. Und wir haben sie überhaupt nicht für therapeutische Entscheidungen herangezogen. Dann wurde die Instabilität von Mikrosatelliten in Darmkrebstumoren entdeckt. Mikrosatelliten-Instabilität ist eine Art genetische Signatur. Mikrosatellitensequenzen sind kurze repetitive Nukleotidsequenzen in der DNA. Zum Beispiel eine ganze Reihe von Adeninen hintereinander. Oder eine ganze Reihe von "CA"-Nukleotiden, die sich in der DNA immer wieder wiederholen. Mikrosatellitensequenzen werden exakt von Elternzelle zu Tochterzelle repliziert. Aber sie benötigen das DNA-Mismatch-Reparatursystem, damit die Replikation richtig ablaufen kann. Bei Krebserkrankungen mit defekter DNA-Mismatch-Reparaturaktivität können Zellen diese Sequenzen also nicht gut replizieren. Und der Tumor bekommt Hunderttausende von Mutationen in diesen Mikrosatellitensequenzen. Daher haben wir Mikrosatellitensequenzen ausgewählt, die sehr empfindlich auf den Verlust der DNA-Mismatch-Reparaturaktivität reagieren. Anschließend können Sie einen einfachen Test durchführen. Wenn zwei oder mehr Mikrosatelliten-Sequenzen mutiert sind, liegt eine Mikrosatelliten-Instabilität vor. Dr. C. Richard Boland, MD. Das erste, was wir fanden, führte uns also zu fast allen Dickdarmkrebserkrankungen mit Lynch-Syndrom und weiteren 12 % der Darmkrebsfälle, bei denen eine Gen-Stummschaltung aufgrund einer Methylierung des MLH1-Gens auftrat. Das sagte uns etwas über die Vererbung von Darmkrebs in Familien. Wir stellten auch fest, dass Tumore mit Mikrosatelliteninstabilität nicht in gleicher Weise auf eine Chemotherapie ansprachen – sie hatten keinen zusätzlichen Nutzen aus der Chemotherapie. Bei Dickdarmkrebs mit Mikrosatelliteninstabilität kam es zu zusätzlichen Schäden durch die Chemotherapie. Aber auch Dickdarmkrebs mit Mikrosatelliteninstabilität hatte einen besseren natürlichen Verlauf, also gab es zwei konkurrierende Phänomene. Patienten mit Mikrosatelliten-Instabilität bei kolorektalen Tumoren überlebten Krebs eher. Aber es war auch unwahrscheinlich, dass wir diesen Patienten helfen würden, wenn wir sie mit einer Standard-Chemotherapie behandeln würden. Das war also der erste Schritt in die personalisierte Medizin zur Behandlung von Darmkrebs. Dr. Anton Titov, MD.