Zielgerichtete Therapie von Krebsstammzellen und Immuntherapie bei der Behandlung von Darmkrebs

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• Krebsstammzellen erklärt
• Herausforderung der Therapieresistenz
• Potenzial der Immuntherapie bei Darmkrebs
• MSI-Biomarker und Patientenauswahl
• Zukünftige Forschungsrichtungen
• Vollständiges Transkript

Krebsstammzellen erklärt

Dr. Hans-Joachim Schmoll, MD, identifiziert Krebsstammzellen als den grundlegenden Ursprung von Darmkrebs. Diese tumorinitiierenden Zellen besitzen die einzigartige Fähigkeit, die Immunabwehr des Körpers und lokale Resistenzmechanismen zu überwinden. Dr. Schmoll erläutert, dass der Körper zwar ständig abnorme Zellen entwickelt und die meisten davon abtötet, einige jedoch entkommen. Diese entkommenen Zellen sind die Krebsstammzellen, die einen signifikanten Wachstumsvorteil gegenüber normalen Gewebezellen aufweisen.

Diese potenziellen Zellen können sich teilen und einen heterogenen Tumor bilden. Sie erzeugen sowohl weniger maligne Klone als auch, entscheidend, neue Krebsstammzellen, die sogar aggressiver sein können. Ein klinisch nachweisbarer Darmkrebstumor ist daher keine einheitliche Entität, sondern eine Ansammlung verschiedener Krebsstammzelllinien. Dieses Verständnis ist entscheidend für die Entwicklung wirksamer Behandlungen.

Herausforderung der Therapieresistenz

Ein großes Hindernis bei der Behandlung von Darmkrebs ist die angeborene Resistenz von Krebsstammzellen. Dr. Schmoll stellt fest, dass diese Zellen typischerweise resistenter gegen Chemotherapie und Immuntherapie sind als ihre Tochterzellen. Er beschreibt ein häufiges klinisches Szenario: Ein Patient mit metastasiertem Darmkrebs spricht gut auf Chemotherapie an, wodurch etwa 90 % der Tumormasse eliminiert werden.

Die verbleibenden 10 % des Resttumors enthalten jedoch oft diese widerstandsfähigen Krebsstammzellen. Während eine Operation makroskopische Erkrankungen resezieren kann, kann sie mikroskopische Reststammzellen nicht beseitigen. Diese überlebenden Zellen sind die Quelle für lokale Rezidive und die Entwicklung neuer, fernliegender Metastasen. Dies unterstreicht die zentrale Herausforderung in der Onkologie: einen Weg zu finden, um die Krebsstammzelle selbst endgültig abzutöten.

Potenzial der Immuntherapie bei Darmkrebs

Die Immuntherapie stellt einen vielversprechenden neuen Ansatz dar, um Krebsstammzellen anzugreifen. Dr. Schmoll beschreibt sie als eine Methode, die eigenen Immunzellen des Körpers, speziell T-Zellen, zu reaktivieren, um den Tumor anzugreifen. Checkpoint-Inhibitoren können diese T-Zellen freisetzen und ermöglichen es ihnen, Krebszellen abzutöten. Dieser Ansatz hat bemerkenswerte Erfolge als letztes und nun erstes Behandlungsverfahren bei anderen Krebsarten wie Melanom und Nierenkrebs gezeigt.

Dr. Schmoll merkt an, dass die Immuntherapie derzeit leider keine breite Wirksamkeit bei Darmkrebs gezeigt hat. Der Schlüssel liegt darin, das Immunsystem zu aktivieren, um die Tumorzellen, einschließlich der schwer fassbaren Stammzellen, zu erkennen und zu zerstören. Der Interviewer, Dr. Anton Titov, MD, erkundet dieses Potenzial und betont die Notwendigkeit zu verstehen, warum die Ansprechraten zwischen verschiedenen Krebsarten so stark variieren.

MSI-Biomarker und Patientenauswahl

Die Patientenauswahl ist entscheidend für den Erfolg der Immuntherapie bei Darmkrebs. Dr. Schmoll identifiziert eine spezifische Untergruppe, die 5 % bis 15 % der Patienten ausmacht und von der Behandlung profitieren könnte. Diese Patienten haben Tumore mit einer als Mikrosatelliteninstabilität-hoch (MSI-H) bekannten Eigenschaft. MSI-H-Darmkrebs hat eine sehr hohe Mutationsrate, was sie für das Immunsystem sichtbarer und angreifbarer macht.

Diese hohe Mutationslast zieht viele Immun-T-Zellen in die Tumorumgebung. Bei Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren werden diese bereits vorhandenen T-Zellen aktiviert und können den Krebs effektiv angreifen. Für diese spezifische MSI-positive Patientengruppe ist die Immuntherapie eine sehr wirksame und potente Behandlungsoption. Dieser Durchbruch unterstreicht die Bedeutung des Biomarker-Tests für die Personalisierung der Krebsbehandlung.

Zukünftige Forschungsrichtungen

Die Zukunft der Darmkrebsbehandlung hängt von fortlaufender Forschung ab. Dr. Schmoll betont, dass für die überwiegende Mehrheit der Darmkrebspatienten (85–95 %) die derzeitige Immuntherapie keine Wirksamkeit bietet. Das primäre Ziel ist es, die Vorteile der Immuntherapie auf eine größere Patientenkohorte auszuweiten. Dies erfordert ein tieferes Verständnis der Biologie von Krebsstammzellen und der tumorimmunologischen Mikroumgebung.

Die Forschung konzentriert sich darauf, die richtigen molekularen Schlüssel zu finden, um die variablen und sich entwickelnden Krebsstammzellen zu zielen und abzutöten. Dr. Schmoll ist zuversichtlich, dass zukünftige Studien zeigen werden, wie die Immuntherapie wirksamer gegen Darmkrebsstammzellen eingesetzt werden kann. Das ultimative Ziel ist es, das eigene aktivierte Immunsystem des Patienten als optimales Mittel zu nutzen, um alle Tumorzellen zu eliminieren und eine Heilung zu erreichen.

Vollständiges Transkript

Dr. Anton Titov, MD: Krebsstammzellen halten den Schlüssel zur Heilung von Darmkrebs. Wie können Krebsstammzellen durch neue Krebstherapien gefunden und abgetötet werden? Wie kann die Immuntherapie eingesetzt werden, um Darmkrebs bei sorgfältig ausgewählten Patienten zu heilen?

Dr. Hans-Joachim Schmoll, MD: Darmkrebsstammzellen oder tumorinitiierende Zellen sind der Grund für das Versagen der systemischen Chemotherapie bei der Behandlung von Darmkrebs.

Dr. Anton Titov, MD: Sie verfügen über sehr große Erfahrung in der Weiterentwicklung von Stammzelltechnologien für die Behandlung von Darmkrebs. Welche Rolle spielen Krebsstammzellen bei Darmkrebs? Welche Fortschritte in der Stammzelltechnologie können bei der Behandlung von Darmkrebs helfen?

Dr. Hans-Joachim Schmoll, MD: Der Schlüssel zu jedem Krebs ist die Krebsstammzelle. Die Krebsstammzelle ist genau die Zelle, die stark genug war, um das Immunsystem zu überwinden. Krebsstammzellen können lokale Resistenzmechanismen gegen die sich entwickelnden Tumorzellen überwinden, so dass sich ein Tumor entwickeln kann.

Zu jeder Zeit entwickeln sich in unserem Körper Krebszellen. Aber die überwiegende Mehrheit der Krebszellen wird abgetötet. Krebszellen sterben von selbst, oder Immunzellen töten die meisten sich entwickelnden Krebszellen. Aber es gibt einige Krebszellen, die der Körperabwehr zu einem bestimmten Zeitpunkt entkommen.

Dieses Entkommen von Krebszellen ist möglich, weil Krebsstammzellen stark genug und ausreichend abweichend von normalen Gewebezellen sind. Krebszellen haben einen Wachstumsvorteil gegenüber normalen Zellen. Krebszellen müssen zum richtigen Zeitpunkt abgetötet werden.

Krebsstammzellen können sehr schnell wachsen. Krebsstammzellen teilen sich. Sie können sich leicht zu weniger malignen Klonen entwickeln, aber Krebsstammzellen können sich im Laufe der Zeit auch zu maligneren Klonen entwickeln. Dann können sie auch andere Krebsstammzellen entwickeln. Einige der neuen Krebsstammzellen sind sogar maligner als die primäre Stammzelle.

Wir entdecken einen Darmkrebstumor beispielsweise durch Koloskopie oder durch CT, MRT oder PET während der Untersuchung auf metastasierenden Krebs. Klinisch nachgewiesener Krebs hat eine Sammlung verschiedener Krebsstammzellen, die von der initialen Krebsstammzelle abstammen.

Das Problem ist dies. Krebsstammzellen sind normalerweise resistenter gegen jede Chemotherapie. Die Krebsstammzelle ist im Vergleich zu ihren Tochterzellen auch resistent gegen Immuntherapie.

Zum Beispiel kann man einem Tumor wie Darmkrebs mit Metastasen in der Leber eine Chemotherapie geben. Der Patient hat Glück und die Behandlung wirkt sehr gut. Dann können wir wahrscheinlich 90 % der Tumorzellen in der Leber und im Körper durch die Chemotherapie eliminieren. Aber diese 10 % des Restkrebses enthalten Krebsstammzellen.

Wir können die verbleibenden 10 % des Tumors durch eine Operation entfernen. Aber dies ist eine makroskopische Behandlung des Tumors. Die Operation ist keine mikroskopische Therapie. Das ist ein Problem.

Mikroskopische Stammzellen verbleiben im Resttumor. Sie können neue Metastasen am gleichen Ort entwickeln, oder sie wandern auch zu anderen Organen und verursachen weitere Metastasen. Dies ist der Schlüssel zur Krebsbehandlung.

Wie tötet man die Krebsstammzelle? Selbst wenn es möglich ist, die meisten "Tochterzellen" des Darmkrebstumors abzutöten. Es ist derzeit nicht klar, wie Krebsstammzellen abgetötet werden können. Was ist der beste molekulare Schlüssel, um Krebsstammzellen zu finden und abzutöten?

Es wurden viele Antikörper entwickelt. Aber das Problem ist, dass Krebsstammzellen variabel sind. Krebsstammzellen entwickeln sich weiter. Es ist nicht so einfach, ein Molekül zu finden, das alle Krebsstammzellen abtötet.

Eines Tages werden wir Krebsstammzellen abtöten. Aber für jetzt ist viel Forschung notwendig, um Krebsstammzellen zu bekämpfen.

Es gibt eine weitere Option, um Krebsstammzellen abzutöten. Es ist wahrscheinlich eine hilfreichere und sehr aktuelle Methode. Es ist die Immuntherapie. Immuntherapie ist überraschend wirksam bei anderen Tumoren, bei Nierenkrebs oder Melanom.

Das ist echte Immuntherapie. Es bedeutet, dass wir Immunzellen die Tumorzellen angreifen lassen. Selbst wenn das eigene Immunsystem des Körpers nicht normal funktionierte. Sonst würde ein Tumor nicht wachsen.

T-Zell-Checkpoint-Inhibitoren können Immun-T-Zellen aktivieren. Solche zytotoxischen T-Zellen können den Tumor abtöten. Immuntherapie wirkt bei vielen Tumorarten. Es ist eine sehr gute letztlinige Behandlung. Jetzt wird sie zur Erstlinientherapie.

Aber bei Darmkrebs wirkt die Immuntherapie derzeit nicht sehr gut. Wir denken, der Schlüssel liegt darin, eine spezifische Untergruppe von Darmkrebspatienten auszuwählen. Das sind 5 bis 10 % der Patienten.

Es ist wichtig, die Immunzellen ihre Arbeit an den Tumorzellen und Darmkrebsstammzellen verrichten zu lassen. Ich bin sicher, in wenigen Jahren wird die Forschung zeigen, wie die Immuntherapie eingesetzt werden kann, um Darmkrebsstammzellen abzutöten. Aber dies ist das optimale Mittel, um die Tumorzellen allein durch die aktivierten normalen menschlichen Immunzellen zu eliminieren.

Es ist auch eine Frage der Auswahl der richtigen Patienten für die Immuntherapie.

Dr. Anton Titov, MD: Diese 5 % bis 10 % der Darmkrebspatienten. Für sie könnte die Immuntherapie sogar auf dem derzeitigen technologischen Stand wirken.

Dr. Hans-Joachim Schmoll, MD: Es gibt eine spezifische Gruppe von Darmkrebspatienten, für die Immuntherapie wirken könnte. Diese Tumore haben die MSI-Eigenschaft. MSI steht für Mikrosatelliteninstabilität.

MSI-Darmkrebs hat eine besonders hohe Mutationsrate im Tumor. Die hohe Mutationsrate im Tumor zieht viele Immun-T-Zellen in den Tumor. T-Zellen werden durch Immun-Checkpoint-Inhibitor-Medikamente aktiviert.

Checkpoint-Inhibitoren sind Antikörper zur Behandlung von Darmkrebs. Immun-Checkpoint-Inhibitoren sind bei MSI-positivem Darmkrebs sehr wirksam. Aber das sind nur 5 % bis 15 % aller Darmkrebsfälle. Es hängt von der Patientengruppe ab.

Für die Mehrheit der Darmkrebspatienten haben Immun-Checkpoint-Inhibitoren keine Wirksamkeit. Wir müssen mehr Forschung zur Immuntherapie bei Darmkrebs betreiben. Wir hoffen, dass die Immuntherapieforschung in naher Zukunft Ergebnisse für Patienten bringen wird. Vielen Dank.