Guida del Paziente alla Medicina di Precisione nella Malattia Infiammatoria Intestinale Pediatrica

Indice

• Introduzione: Perché la Medicina di Precisione è Importante nella MII Pediatrica
• Paziente Giusto: Identificare Chi Necessita di un Trattamento Aggressivo
• Predittori Clinici e di Laboratorio
• Marcatori Sierologici
• Fattori di Rischio Genetici
• Biomarcatori Proteici
• Pattern di Espressione Genica
• Fattori del Microbioma Intestinale
• Strumenti di Supporto alle Decisioni Cliniche
• Terapia Giusta: Abbinare i Trattamenti ai Profili dei Pazienti
• Terapie Anti-TNF
• Terapie Anti-Integrina
• Terapie Anti-IL-12/IL-23
• Farmacogenomica: Genetica e Sicurezza dei Farmaci
• Dosaggio Giusto: Ottimizzare i Livelli dei Farmaci
• Monitoraggio Terapeutico dei Farmaci
• Conclusione: Il Futuro della Cura di Precisione nella MII
• Informazioni sulla Fonte

Introduzione: Perché la Medicina di Precisione è Importante nella MII Pediatrica

La malattia infiammatoria intestinale (MII), che include il morbo di Crohn e la colite ulcerosa, è in aumento a livello mondiale sin dalla rivoluzione industriale. Circa il 25% di tutti i casi di MII viene diagnosticato prima dei 20 anni, rendendola spesso una patologia pediatrica. Sebbene l'incidenza si sia stabilizzata in Nord America e Europa occidentale, il numero complessivo di persone affette da MII continua a crescere a causa dell'invecchiamento dei pazienti esistenti e dell'accelerazione di nuovi casi nei paesi di nuova industrializzazione.

Il carico globale della MII sta aumentando significativamente, creando un onere sia per i pazienti che per i sistemi sanitari a causa della notevole morbilità della malattia e degli elevati costi del trattamento. La medicina di precisione offre un approccio cruciale per migliorare l'efficienza delle cure per questa popolazione in crescita e potenzialmente identificare strategie di prevenzione.

Si ritiene ampiamente che esista un "limite terapeutico" nella MII, dove tutti i trattamenti, sia vecchi che nuovi, portano alla remissione solo nel 20-50% dei pazienti, con molti che inizialmente rispondono perdendo poi la risposta nel tempo. Con ogni tentativo terapeutico fallito, i pazienti subiscono un'infiammazione persistente e un accumulo di danni intestinali, che possono portare a ospedalizzazione, intervento chirurgico, complicanze, fibrosi, disabilità e persino cancro del colon-retto.

Paziente Giusto: Identificare Chi Necessita di un Trattamento Aggressivo

La MII pediatrica è estremamente eterogenea, con vari sottotipi e manifestazioni extraintestinali complicate. Poiché iniziare precocemente una terapia efficace è ideale, distinguere quali pazienti sono a basso rispetto ad alto rischio di progressione e complicanze diventa cruciale per guidare la scelta del trattamento iniziale.

Attualmente, i clinici valutano in modo approssimativo le caratteristiche cliniche e di laboratorio per determinare il rischio di progressione. In futuro, ampi database di firme genomiche, proteomiche, microbiche e metabolomiche continueranno ad espandersi e verranno incorporati nei modelli di predizione del rischio. I clinici, assistiti dall'intelligenza artificiale e dal machine learning, potranno utilizzare questi modelli di rischio più precisi per identificare meglio i pazienti ad alto rischio che necessitano di un intervento aggressivo precoce, risparmiando al contempo i pazienti a basso rischio da trattamenti aggressivi non necessari.

Predittori Clinici e di Laboratorio

Caratteristiche cliniche e reperti di laboratorio di routine sono stati associati a malattia complicata e/o intervento chirurgico sia nel morbo di Crohn che nella colite ulcerosa:

Predittori nel Morbo di Crohn Pediatrico:

• Malattia stenosante al basale
• Indice di Attività della Malattia di Crohn Pediatrico (PCDAI) > 10 alla settimana 12 dopo la terapia
• Maggior durata della malattia ed età più giovane alla diagnosi (associata al 46% di recidiva endoscopica a 2 anni dall'intervento nonostante l'uso di biologici)
• Localizzazione ileale della malattia ed età più avanzata alla diagnosi
• Proteina C-reattiva (PCR) ≥ 5 mg/dL (associata a malattia moderata-grave)

Predittori nella Colite Ulcerosa Pediatrica:

• Pancolite (infiammazione in tutto il colon)
• Colite grave (PUCAI > 65) alla diagnosi
• Ipoalbuminemia (bassi livelli di albumina) alla diagnosi
• Punteggio PUCAI > 10 dopo 3 mesi di terapia

Marcatori Sierologici

Le risposte anticorpali agli organismi intestinali sono state utilizzate per predire il rischio. La frequenza di morbo di Crohn complicato e progressivo aumenta con l'aumentare della reattività immunitaria. I pazienti positivi per due o più marcatori sierologici (ASCA, OmpC e/o CBir1) sono progrediti verso malattia complicata più rapidamente di quelli con un solo marcatore.

Nella colite ulcerosa, pANCA ad alto titolo (>100 EU/mL) è stata associata a pancolite e pouchite cronica dopo intervento chirurgico.

Fattori di Rischio Genetici

Grandi studi genetici hanno identificato loci di rischio nel DNA associati a decorso complicato della malattia. L'allele di rischio più forte identificato è NOD2, inizialmente associato a morbo di Crohn complicato definito come sviluppo di stenosi e necessità di intervento chirurgico.

Altri loci di rischio (FOXO3, XACT, IGFBP1 e la regione MHC tra HLA-B e HLA-DR) sono stati identificati come associati a prognosi sfavorevole ma richiedono ulteriore validazione. Nella colite ulcerosa, l'allele HLA DRB1*0103 è associato a pancolite e necessità di colectomia.

Un punteggio di rischio poligenico su tutto il genoma che incorpora gli effetti additivi delle varianti genetiche può stimare il rischio di determinati fenotipi in base al genotipo. Per la MII, questo punteggio ha mostrato un'area sotto la curva (AUC) di 0,63 sia nei set di test che di validazione, significando che ha classificato correttamente i pazienti il 63% delle volte.

Biomarcatori Proteici

Un obiettivo importante della medicina di precisione nella MII è identificare biomarcatori che possano superare la calprotectina fecale nel rilevare i reperti endoscopici senza problemi di insoddisfazione o non aderenza del paziente.

Nello studio di coorte RISK, utilizzando un pannello di marcatori proteici ematici, cinque proteine sono state associate a complicanze penetranti (AUC 0,79, IC 95%: 0,76-0,82) e quattro proteine a complicanze stenosanti (AUC 0,68, IC 95%: 0,65-0,71). I livelli di catena alfa 1 del collagene di tipo III (COL3A1) alla diagnosi erano più alti nei pazienti che sviluppavano stenosi.

Un pannello di 13 marcatori proteici (chiamato indice sierologico di guarigione endoscopica) è stato validato nel morbo di Crohn per distinguere l'attività endoscopica in modo comparabile alla calprotectina fecale e superiore alla PCR.

Pattern di Espressione Genica

Specifici profili di espressione genica sono stati collegati alla prognosi e al tipo di MII. Nel morbo di Crohn, l'alta espressione ileale di geni della matrice extracellulare è stata associata a successivo sviluppo di stenosi. Un punteggio di rischio trascrizionale derivato dall'espressione genica associata ad alleli noti di rischio per MII mostra promesse nell'identificare quali pazienti con Crohn possono sviluppare complicanze nel tempo.

Una firma trascrizionale disponibile commercialmente nei linfociti T CD8 periferici associata all'esaurimento delle cellule T ha mostrato risultati iniziali promettenti come potenziale predittore di malattia più aggressiva ed è attualmente in fase di validazione.

Nella colite ulcerosa, un pattern di espressione genica di tipo 2 è stato associato a una maggiore probabilità di raggiungere la remissione clinica. Una conta eosinofila più alta è stata associata a una minore probabilità di necessità di escalation dalla terapia con 5-ASA alla terapia anti-TNF.

Fattori del Microbioma Intestinale

Uno squilibrio nella composizione microbica rispetto ai controlli sani, chiamato disbiosi, è comunemente riscontrato nella MII. Questa disbiosi presenta una diminuzione della diversità e dell'abbondanza batterica, con prove crescenti del ruolo di funghi e virus.

In una coorte pediatrica con MII, una grave disbiosi microbica è stata associata a fenotipi di malattia estesi e/o complicati, uso di terapia biologica e mancato raggiungimento della guarigione mucosa. Classificatori che descrivono la struttura e l'attività metabolica del microbioma sono associati allo stato di MII.

Strumenti di Supporto alle Decisioni Cliniche

Tutte queste caratteristiche sono sempre più incorporate in strumenti completi di supporto alle decisioni cliniche che possono essere integrati direttamente nelle cartelle cliniche elettroniche. Attualmente, esiste uno strumento disponibile commercialmente per il morbo di Crohn (CD-PATH) che classifica i pazienti in gruppi a basso, medio e alto rischio basandosi su marcatori clinici, sierologici e genetici con un'accuratezza predittiva del 75% nei bambini.

Per il vedolizumab, uno strumento di supporto alle decisioni che utilizza reperti clinici e di laboratorio ha identificato i pazienti con probabilità di raggiungere la remissione senza corticosteroidi e ha differenziato quelli che avrebbero necessitato di accorciamento dell'intervallo.

Terapia Giusta: Abbinare i Trattamenti ai Profili dei Pazienti

La selezione della terapia è attualmente basata su fattori clinici come il rischio di progressione e la localizzazione, gravità e attività della malattia. La prima terapia biologica, indipendentemente dalla scelta, ha la più alta probabilità di successo.

Anche la sequenza delle terapie influisce sull'efficacia. Nella colite ulcerosa, il vedolizumab è meno efficace se somministrato dopo la terapia anti-TNF, mentre questo effetto negativo non è così marcato con l'ustekinumab. Con ogni tentativo terapeutico fallito, i pazienti sperimentano sintomi in attesa della risposta, portando a disabilità, esposizione ai corticosteroidi e utilizzo dei servizi sanitari.

Terapie Anti-TNF

Sono stati identificati diversi profili di espressione genica basale in pazienti con MII trattati con anti-TNF associati a successiva mancata risposta. Una maggiore espressione di Oncostatina M (OSM) è stata associata a mancata risposta all'anti-TNF (rischio relativo = 5, IC 95%: 1,4-17,9) con un impressionante AUC di 0,99.

Una bassa espressione del recettore scatenante espresso sulle cellule mieloidi 1 (TREM-1) è stata anche associata a mancata risposta all'anti-TNF sia nel morbo di Crohn che nella colite ulcerosa. Un modulo cellulare composto da plasmacellule IgG, fagociti mononucleati infiammatori, linfociti T attivati e cellule stromali è stato associato al fallimento nel raggiungere la remissione clinica senza steroidi con terapia anti-TNF.

Terapie Anti-Integrina

In una coorte retrospettiva di 251 pazienti con MII, l'eosinofilia mucosale colica pre-trattamento ha predetto la mancata risposta al vedolizumab a 6 mesi. Anche la α4β7 circolante può essere un marcatore di risposta al vedolizumab.

Un algoritmo di rete neurale per predire la remissione clinica alla settimana 14 con vedolizumab ha mostrato un potere predittivo migliorato quando i dati microbici sono stati combinati con i dati clinici (solo dati clinici: AUC = 0,619; dati clinici e microbici: AUC = 0,872). Una maggiore diversità microbica al basale è stata associata a risposta al vedolizumab.

Terapie Anti-IL-12/IL-23

In una sperimentazione clinica di brazikumab (una terapia anti-IL-23) per il Crohn, le concentrazioni di interleuchina-22 (IL-22) misurate al basale hanno mostrato che livelli superiori a 15,6 pg/mL erano associati a una maggiore probabilità di remissione clinica alla settimana 8.

C'è un tasso aumentato di psoriasi nella MII rispetto alla popolazione generale, e un'incidenza più alta di storia familiare di psoriasi nel morbo di Crohn e nella colite ulcerosa. Varianti nel gene IL23R conferiscono protezione sia nella psoriasi che nella MII, e le terapie che prendono di mira questa via si sono dimostrate efficaci in entrambe le condizioni.

Farmacogenomica: Genetica e Sicurezza dei Farmaci

Le tiopurine (6-mercaptopurina e azatioprina) sono tra i primi farmaci utilizzati per la malattia infiammatoria intestinale (MII) ma possono causare effetti collaterali potenzialmente letali, inclusi leucopenia e pancreatite. Questi farmaci sono metabolizzati dall'enzima tiopurina metiltransferasi (TPMT).

Forse la strategia di medicina di precisione più consolidata nella MII è l'utilizzo del genotipo TPMT o dei livelli enzimatici per determinare il dosaggio delle tiopurine. In un ampio studio olandese, i portatori di varianti TPMT con riduzione del dosaggio hanno mostrato una riduzione di 10 volte degli eventi leucopenici (RR: 0,11; IC 95%: 0,01-0,85).

Anche una variante genetica in NUDT15 è stata identificata come associata a un aumentato rischio di leucopenia con le tiopurine, e può essere additiva con le varianti TPMT. Attualmente, si consiglia di verificare sia TPMT che NUDT15 prima di iniziare la terapia con tiopurine per guidare il dosaggio o potenzialmente evitarne l'uso in un piccolo sottogruppo ad alto rischio.

Il gruppo di alleli HLA-DQA1*05 è associato al tempo di sviluppo di anticorpi antifarmaco verso le terapie anti-TNF (hazard ratio: 1,90; IC 95%: 1,60-2,25). Questo test è ora disponibile commercialmente per l'uso clinico.

Altre varianti genetiche associate a esiti avversi includono un polimorfismo nella regione di classe II dell'HLA (rs2647087) associato a un aumentato rischio di pancreatite con le tiopurine—i pazienti omozigoti per questo gene hanno un rischio del 17% di sviluppare pancreatite.

Dosaggio Corretto: Ottimizzazione dei Livelli Farmacologici

Poiché le terapie per la MII hanno un'efficacia limitata, devono essere selezionate e ottimizzate razionalmente per massimizzare l'effetto terapeutico e verificare che i parametri farmacocinetici non limitino l'efficacia. Questa ottimizzazione implica aggiustamenti di dose e intervallo o l'aggiunta di farmaci in combinazione, spesso basati sul monitoraggio terapeutico del farmaco.

Monitoraggio Terapeutico del Farmaco

Il monitoraggio terapeutico del farmaco è utilizzato per ottimizzare sia le tiopurine che i biologici. Con le tiopurine, il controllo dei livelli dei metaboliti è da tempo una pratica accettata. Quando utilizzate da sole, i livelli dei metaboliti delle tiopurine possono essere controllati per garantire un dosaggio appropriato.

Conclusione: Il Futuro della Cura di Precisione nella MII

La medicina di precisione nella malattia infiammatoria intestinale pediatrica rappresenta un approccio trasformativo alla cura che va oltre le strategie terapeutiche standardizzate. Integrando molteplici tipi di dati del paziente—inclusi informazioni genetiche, proteomiche, microbiche e cliniche—i clinici possono meglio prevedere il decorso della malattia, selezionare le terapie ottimali, determinare il dosaggio appropriato e tempestare correttamente gli interventi.

Lo sviluppo di strumenti di supporto alle decisioni cliniche che incorporano le cartelle cliniche elettroniche renderà queste complesse previsioni più accessibili ai clinici. Man mano che la ricerca continua a validare ulteriori biomarcatori e affinare gli algoritmi esistenti, la medicina di precisione promette non solo di superare l'attuale limite terapeutico ma potenzialmente di sbloccare obiettivi precedentemente irraggiungibili come la prevenzione della malattia per gli individui a rischio.

Per i pazienti e le famiglie che affrontano la MII pediatrica, questi progressi offrono speranza per trattamenti più efficaci e personalizzati che minimizzano gli approcci per tentativi ed errori e riducono il rischio di complicanze, ospedalizzazioni e interventi chirurgici, migliorando al contempo la qualità di vita a lungo termine.

Informazioni sulla Fonte

Titolo Originale dell'Articolo: Precision Medicine in Pediatric Inflammatory Bowel Disease
Autori: Elizabeth A. Spencer, MD, Marla C. Dubinsky, MD
Pubblicazione: Pediatric Clinics of North America, Volume 68, Issue 6, December 2021, Pages 1171-1190
Nota: Questo articolo divulgativo si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria e mira a tradurre informazioni scientifiche complesse in contenuti accessibili per pazienti e caregiver istruiti.