Ultimi Progressi nel Trattamento della Malattia Infiammatoria Intestinale Pediatrica
Indice
Introduzione: La Sfida Crescente della MII Pediatrica
Il Canada affronta una sfida significativa con la malattia infiammatoria intestinale (MII) pediatrica, che include il morbo di Crohn e la colite ulcerosa. Dati recenti mostrano che il nostro paese ha uno dei tassi più alti al mondo di MII a esordio infantile. Attualmente, circa 6.158 bambini e giovani sotto i 18 anni convivono con la MII, e i medici diagnosticano 600-650 nuovi casi in bambini sotto i 16 anni ogni anno.
Preoccupantemente, si prevede che questo numero salirà a 8.079 bambini colpiti entro il 2035. Questi nuovi casi pediatrici rappresentano circa il 10-20% di tutti i pazienti con nuova diagnosi di MII. L'aumento più significativo si è verificato nei bambini sotto i 5 anni, sebbene la MII a esordio adolescenziale rimanga più comune.
Dati recenti dell'amministrazione sanitaria hanno dimostrato che l'incidenza nazionale complessiva della MII era di 29,9 per 100.000 persone (intervallo di confidenza al 95%: 28,3, 31,5) nel 2023. L'incidenza sta aumentando in pediatria (variazione percentuale media annua: 1,27%; IC95%: 0,82, 1,67) nonostante un'incidenza stabile negli adulti (VPM: 0,26%; IC95%: -0,42, 0,82). Questo aumento dell'incidenza pediatrica è un fenomeno mondiale che i ricercatori stanno studiando attivamente.
L'attuale assistenza per la MII in pediatria si sta orientando verso un approccio di medicina di precisione con strategie uniche e standardizzate per la genetica, la stratificazione del rischio, l'identificazione del fenotipo di malattia, le terapie nutrizionali e avanzate, e cliniche multidisciplinari specializzate che comprendono le sfide uniche che i pazienti pediatrici e le loro famiglie affrontano con una diagnosi di MII.
Scoperte Genetiche nella MII Infantile
La ricerca ha identificato che i fattori genetici, la disbiosi microbica (squilibrio dei batteri intestinali) e le risposte immunitarie aberranti associate a fattori ambientali sono i principali fattori influenti nello sviluppo della MII. Il contributo di questi fattori varia probabilmente a seconda dell'età del bambino alla diagnosi.
Con i progressi nel sequenziamento del DNA di nuova generazione, i medici possono ora diagnosticare geneticamente bambini con MII o malattie simili alla MII, etichettate come 'MII monogenica'. Questi pazienti sono tipicamente rari, hanno una malattia grave e sono refrattari alle terapie convenzionali. Una recente revisione sistematica ha raccolto dati su casi consolidati di MII monogenica, riscontrando che il difetto monogenico più comunemente riportato era la colite da segnalazione dell'interleuchina (IL)-10, seguita dalla malattia granulomatosa cronica (MGC) e dalla carenza dell'inibitore dell'apoptosi legato all'X (XIAP).
Notevolmente, oltre il 10% dei casi di MII monogenica è stato identificato in gruppi di età adulta, mostrando che queste forme genetiche possono manifestarsi più tardi nella vita. La ricerca ha rivelato che il 76% dei pazienti con MII monogenica ha sviluppato almeno un problema extraintestinale durante il decorso della malattia, con trattamenti che includono chirurgia (27,1%), trapianto di cellule staminali ematopoietiche (23,1%) e terapie biologiche (32,9%).
Questi dati evidenziano la natura diversificata della malattia monogenica, e i medici dovrebbero considerare test genetici in tutti i pazienti che presentano un quadro clinico insolito, una malattia extraintestinale significativa o che sono refrattari alle terapie standard.
Dieta e Terapie Nutrizionali
La dieta è stata implicata sia nello sviluppo che nella natura recidivante/remittente della MII, con ampia ricerca sul ruolo della dieta in questa condizione. Numerosi studi di epidemiologia nutrizionale dimostrano associazioni dannose con modelli dietetici occidentali e benefici protettivi da una dieta mediterranea. Studi sugli animali hanno implicato alimenti ultra-processati e industrializzati nello sviluppo dell'infiammazione.
Il cardine della terapia nutrizionale nella MII pediatrica è stata la nutrizione enterale esclusiva (NEE) per il morbo di Crohn - un trattamento in cui i pazienti ricevono solo formula nutrizionale liquida per diverse settimane. In Canada, i tassi di utilizzo della NEE sono simili a quelli dei corticosteroidi per la terapia di induzione secondo i dati della Rete Canadese per la MII Infantile.
La NEE ha dimostrato efficacia in più studi per indurre remissione e guarigione mucosa, e per la riabilitazione nutrizionale. Ha anche mostrato beneficio in bambini con malattia stenosante/penetrante o con masse infiammatorie. La selezione dei pazienti rimane importante per il successo della NEE, e funziona meglio quando supportata da un dietista in un centro per la MII con esperienza in NEE.
La ricerca mostra che i pazienti con malattia prevalentemente ileale distale e gravità da lieve a moderata hanno maggiori probabilità di rispondere alla NEE. Studi che esplorano le firme del microbioma e i marcatori genetici correlati al successo della NEE sono in corso, il che può aiutare a identificare quali pazienti beneficeranno maggiormente di questa terapia.
Multiple terapie dietetiche sono state proposte come 'diete terapeutiche' per la MII, con una recente revisione della letteratura che identifica più di 24 diete diverse utilizzate nella gestione della MII. La più solidamente valutata è la Dieta di Esclusione per il Morbo di Crohn (CDED), che combina una dieta ristretta con nutrizione enterale parziale (NEP) attraverso diverse fasi di restrizione decrescente.
Le restrizioni dietetiche erano basate su dati animali in cui i prodotti alimentari influenzavano l'infiammazione, la disbiosi o la permeabilità intestinale. Questa combinazione era simile alla NEE nell'indurre remissione alla settimana 6 (75% nel gruppo CDED più NEP vs 59% nel gruppo NEE), ma ha avuto successo limitato in pazienti con malattia grave o che hanno perso risposta ai farmaci biologici.
Tra i centri pediatrici canadesi, rimane una significativa variazione nelle raccomandazioni dietetiche standard e nell'adozione delle terapie dietetiche finché non emergeranno dati più solidi sulle diete terapeutiche, il che continua a essere una fonte di frustrazione per pazienti e famiglie che cercano approcci dietetici per gestire la MII.
Trattamenti Farmacologici
Il numero di terapie farmacologiche approvate per la MII nei pazienti adulti è aumentato rapidamente negli ultimi anni. Tuttavia, l'indisponibilità di questi farmaci per i bambini è stata un problema crescente per gli operatori della MII pediatrica. C'è un ritardo significativo prima che gli studi randomizzati controllati pediatrici siano completati e l'approvazione normativa sia concessa, portando a un uso prolungato off-label di nuove terapie nei bambini.
Terapie di induzione tradizionali come corticosteroidi e NEE continuano a essere utilizzate, ma l'uso di immunomodulatori come monoterapia di mantenimento, specialmente nel morbo di Crohn, è diminuito significativamente poiché i medici si concentrano su 'terapie efficaci precoci' come parte di un approccio treat-to-target. Questo è particolarmente importante poiché la maggior parte dei pazienti pediatrici presenta una malattia da moderata a grave ed estesa.
Nella colite ulcerosa, lo studio PROTECT ha dimostrato che una ragionevole proporzione di bambini responsivi agli steroidi risponde alle terapie standard con 5-ASA, ma a 52 settimane, solo il 40% dei pazienti è stato in grado di mantenere la terapia con 5-ASA senza richiedere un'escalation terapeutica.
Le terapie anti-fattore di necrosi tumorale (TNF) continuano a essere le terapie di mantenimento più utilizzate in pediatria data la loro prolungata disponibilità ed efficacia, con infliximab e adalimumab come unici biologici autorizzati per i bambini. Tuttavia, circa un terzo dei pazienti con MII non risponde alla terapia anti-TNF, e un altro 20-30% svilupperà una perdita secondaria di risposta, con o senza sviluppo di anticorpi anti-farmaco.
L'uso del dosaggio basato sulla superficie corporea (BSA) per i bambini piccoli e il monitoraggio terapeutico farmacologico proattivo hanno mostrato alcuni benefici nei bambini rispetto agli adulti, potenzialmente correlati a differenze nella clearance del farmaco e nella composizione corporea. I bambini più giovani e leggeri richiedono più farmaco per chilogrammo per raggiungere un'esposizione farmacologica comparabile a bambini più grandi e adulti.
Opzioni Terapeutiche Emergenti
Nel 2014, vedolizumab è diventato il primo farmaco anti-integrina progettato specificamente per malattie gastrointestinali negli adulti, mirando a α4β7. È stato usato off-label in pediatria, inizialmente in pazienti refrattari all'anti-TNF, ma più recentemente in pazienti naive al trattamento, specialmente nella colite ulcerosa.
Multipli studi osservazionali pediatrici ne dimostrano sicurezza ed efficacia, il più grande è lo studio VEDOKIDS che ha mostrato tassi di remissione steroid-free del 42% alla Settimana 14 nella colite ulcerosa e del 32% nel morbo di Crohn. È stato osservato qualche beneficio nei pazienti naive al trattamento. I dati di sicurezza fino ad oggi sono eccellenti, rendendo questo farmaco una terapia attraente per i pazienti pediatrici.
Ustekinumab, un anticorpo monoclonale che si lega alla sub-unità p40 di IL-12 e IL-23, è approvato negli adulti ed è stato usato off-label in Canada dal 2016 nei bambini. Dati canadesi hanno mostrato il 44% di remissione steroid-free alla Settimana 52 in pazienti con colite ulcerosa che avevano fallito la terapia anti-TNF. Nel morbo di Crohn, dati canadesi hanno dimostrato che il 38,6% dei pazienti raggiungeva la remissione clinica alla Settimana 52. Entrambi gli studi hanno riportato buoni profili di sicurezza.
Gli inibitori JAK-STAT, che interrompono la fosforilazione del pathway STAT intracellulare, sono stati la prima famiglia di piccole molecole mirate utilizzate nella MII. Serie pubblicate dimostrano efficacia e dati di sicurezza precoci nei bambini, con fino al 41,2% dei pazienti che raggiungono risposta clinica e remissione steroid-free a 52 settimane. Un secondo piccolo studio ha mostrato miglioramenti nei tassi di colectomia in pazienti ospedalizzati refrattari a steroidi e anti-TNF.
Nuove molecole mirate a p19 trovato solo su IL-23, inclusi risankizumab, mirikizumab e guselkumab, sono in fase di sperimentazione clinica in pazienti adulti con dati incoraggianti. Studi clinici pediatrici sono in corso. I modulatori del recettore della sfingosina-1-fosfato (S1P) sono un'altra nuova classe di farmaci in sperimentazione clinica per la MII, con ozanimod attualmente studiato nel morbo di Crohn pediatrico.
Con multiple nuove molecole e pathway disponibili, gli specialisti di MII pediatrica avranno più trattamenti per i pazienti. I dati riguardanti la sequenza e il posizionamento terapeutico diventeranno sempre più importanti. Emerge anche ricerca su terapia 'multimodale' che combina doppi biologici o biologici e piccole molecole per pazienti pediatrici refrattari, espandendo le opzioni terapeutiche per quelli con malattia difficile da controllare.
Obiettivi Terapeutici per i Bambini con MII
Gli obiettivi dell'assistenza nella MII pediatrica sono inizialmente simili a quelli degli adulti: raggiungere una remissione clinica steroid-free a lungo termine e la guarigione mucosa per prevenire complicazioni a lungo termine correlate alla malattia. Tuttavia, i bambini hanno obiettivi aggiuntivi unici che richiedono attenzione speciale da parte dei team sanitari.
Queste priorità aggiuntive includono ottimizzare la crescita fisica, puberale e psicologica, mantenere la nutrizione e la qualità della vita attraverso la scuola e l'adolescenza, e un'attenta considerazione delle potenziali tossicità del trattamento dati i periodi estesi in cui i bambini assumeranno farmaci. Questo è particolarmente importante poiché la nostra popolazione di pazienti all'esordio della malattia continua a diventare più giovane e i trattamenti più complicati.
Date queste complesse necessità, è sempre più riconosciuto che i bambini con malattia infiammatoria cronica intestinale (MICI) debbano essere trattati in centri specializzati e multidisciplinari, con accesso a medici, infermieri specializzati, dietisti e professionisti della salute mentale con competenza in MICI. Questo approccio di équipe aiuta a garantire che i bambini e le famiglie possano accedere alle cure di massima qualità per la loro MICI durante l'infanzia e l'adolescenza.
Informazioni sulla Fonte
Titolo Originale dell'Articolo: Aggiornamenti nel Trattamento della Malattia Infiammatoria Cronica Intestinale in Età Pediatrica
Autore: Nicholas Carman, MBBS, FRACP
Affiliazioni dell'Autore: SickKids Inflammatory Bowel Disease Centre, Divisione di Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione, The Hospital for Sick Children (SickKids), Toronto, Ontario; Università di Toronto
Pubblicazione: Volume 2, Numero 1, Primavera 2024
Questo articolo a misura di paziente si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria e mantiene tutti i risultati significativi, le statistiche e le informazioni cliniche della pubblicazione scientifica originale.
