Ripristino Sicuro della Fertilità dopo il Cancro: Nuovi Approcci con Tessuto Ovarico Crioconservato

Indice

• Introduzione: Promesse e Sfide della Crioconservazione del Tessuto Ovarico
• Metodologia della Ricerca
• Cinque Strategie Sperimentali di Sicurezza
• Maturazione In Vitro degli Oociti
• Costruzione di un Ovario Artificiale
• Strategie di Depurazione per Eliminare le Cellule Tumorali
• Maturazione degli Oociti tramite Xenotrapianto
• Oogenesi basata su Cellule Staminali
• Implicazioni Cliniche per le Pazienti Oncologiche
• Limitazioni e Sfide Attuali
• Raccomandazioni per Pazienti e Medici
• Informazioni sulla Fonte

Introduzione: Promesse e Sfide della Crioconservazione del Tessuto Ovarico

La crioconservazione del tessuto ovarico (congelamento e conservazione del tessuto ovarico) è diventata una tecnica consolidata di preservazione della fertilità, particolarmente preziosa per le bambine in età prepuberale e per le pazienti che devono iniziare immediatamente la terapia antitumorale. Questo metodo prevede la rimozione e il congelamento del tessuto ovarico prima della chemioterapia o della radioterapia, che possono danneggiare la fertilità. La tecnica ha dimostrato un notevole successo, con oltre 200 nascite segnalate in tutto il mondo dopo il reimpianto del tessuto ovarico scongelato nelle pazienti.

Studi importanti mostrano tassi di successo incoraggianti. Una serie ben documentata da cinque centri europei ha riportato una probabilità del 26% di avere uno o più nati vivi dopo il trapianto. Un altro studio multicentrico ha riscontrato un tasso di successo ancora più elevato del 41,6% per almeno un parto dopo il trapianto di tessuto ovarico. Questi risultati hanno portato organizzazioni professionali come l'American Society for Reproductive Medicine e la European Society of Human Reproduction and Embryology a classificare la tecnica come cura innovativa e di routine piuttosto che sperimentale.

Tuttavia, permangono preoccupazioni significative per la sicurezza. Il tessuto ovarico crioconservato, tipicamente conservato prima dell'inizio della terapia antitumorale o dopo la remissione, potrebbe contenere cellule tumorali metastatizzate. Dopo lo scongelamento e il trapianto, queste cellule tumorali microscopiche potrebbero potenzialmente svilupparsi in tumori e reintrodurre il cancro. Sebbene questo rischio appaia relativamente basso per la maggior parte dei tumori solidi, il tessuto ovarico di pazienti con neoplasie ematologiche come la leucemia ha fino al 50% di probabilità di contenere cellule maligne.

Anche il minimo rischio di reintrodurre il cancro rimane allarmante, il che ha stimolato lo sviluppo di tecniche innovative per prevenire questa pericolosa eventualità. Questa revisione sistematica esamina cinque diverse strategie sperimentali che potrebbero fornire opzioni più sicure per il ripristino della fertilità nelle pazienti oncologiche in futuro.

Metodologia della Ricerca

Questa revisione sistematica ha seguito rigorosi standard scientifici secondo le linee guida Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). Il protocollo di ricerca è stato registrato sull'International Prospective Register for Systematic Reviews (PROSPERO, ID di registrazione CRD42020197284) prima dell'inizio dello studio.

I ricercatori hanno condotto ricerche complete in tre principali database medici—MEDLINE (tramite PubMed), EMBASE e Cochrane Library—l'8 luglio 2021. Hanno sviluppato una strategia di ricerca dettagliata in consultazione con uno specialista informativo della Biblioteca dell'Università Radboud di Nijmegen, utilizzando combinazioni di termini Medical Subject Headings e parole libere relative alla crioconservazione del tessuto ovarico e alla preservazione della fertilità.

Il team ha stabilito criteri di inclusione rigorosi per gli studi. Solo la ricerca originale mirata al ripristino sicuro della fertilità in pazienti oncologiche utilizzando tessuto ovarico crioconservato qualificava per l'inclusione. Gli studi dovevano coinvolgere esperimenti con tessuto ovarico umano, essere pubblicati in inglese tra il 1º gennaio 2000 e l'8 luglio 2021 e concentrarsi sulla prevenzione della reintroduzione del cancro. L'anno 2000 è stato scelto come punto di partenza perché il primo trapianto umano di tessuto ovarico scongelato è stato riportato in quell'anno.

Due autori hanno revisionato indipendentemente tutti gli studi identificati utilizzando un'applicazione web per revisioni sistematiche chiamata Rayyan QCRI. Hanno esaminato titoli, abstract e parole chiave per rilevanza, quindi hanno recuperato i testi completi degli articoli potenzialmente idonei. Eventuali disaccordi sono stati risolti attraverso discussioni o da un terzo revisore. Il team ha anche esaminato le liste di riferimento delle pubblicazioni selezionate per identificare studi aggiuntivi persi nelle ricerche elettroniche.

Da un iniziale 12.722 record identificati attraverso ricerche nei database più 18 studi aggiuntivi dai riferimenti, i ricercatori hanno rimosso i duplicati e esaminato 8.914 record basandosi su titoli e abstract. Di questi, 166 articoli a testo completo sono stati valutati per l'idoneità, e alla fine 31 studi hanno soddisfatto tutti i criteri di inclusione per la sintesi qualitativa. Questi studi datavano dal 2004 al 2021 e sono stati raggruppati secondo le cinque diverse strategie di sicurezza investigate.

Cinque Strategie Sperimentali di Sicurezza

La revisione sistematica ha identificato cinque approcci sperimentali distinti in sviluppo per utilizzare in sicurezza il tessuto ovarico crioconservato per il ripristino della fertilità dopo la terapia antitumorale. Ogni strategia mira a prevenire la reintroduzione di cellule maligne durante il ripristino della fertilità utilizzando il tessuto ovarico congelato della paziente.

Le cinque strategie includono:

• Maturazione in vitro (MIV) degli oociti: Isolare e maturare gli ovociti dal tessuto ovarico in laboratorio per eseguire la fecondazione in vitro senza trapiantare tessuto nella paziente
• Costruzione di un ovario artificiale: Creare un'impalcatura biologica per reimpiantare follicoli preantrali eliminando le cellule tumorali
• Strategie di depurazione: Tecniche mirate a eradicare cellule maligne contaminanti dal tessuto corticale ovarico
• Xenotrapianto: Maturare gli oociti trapiantando tessuto ovarico in animali immunodeficienti
• Oogenesi basata su cellule staminali: Utilizzare cellule staminali per generare nuovi ovociti per il ripristino della fertilità

Tutte queste strategie rimangono in fase sperimentale e non hanno ancora raggiunto studi clinici. Rappresentano approcci promettenti ma preliminari che richiedono significativamente più ricerca per stabilire la loro sicurezza, efficacia e potenziali rischi. Anche gli aspetti etici associati a queste tecniche, in particolare xenotrapianto e approcci con cellule staminali, necessitano di discussione approfondita prima dell'applicazione clinica.

Nonostante il loro status sperimentale, questi approcci innovativi potrebbero eventualmente fornire opzioni sicure per il ripristino della fertilità nelle pazienti oncologiche, specialmente quelle considerate ad alto rischio di metastasi ovariche. Le sezioni seguenti esaminano ogni strategia in dettaglio, incluso lo stato attuale della ricerca, le sfide tecniche e il potenziale per future applicazioni cliniche.

Maturazione In Vitro degli Oociti

La maturazione in vitro (MIV) implica la raccolta di ovociti immaturi dal tessuto ovarico e la loro maturazione in ambiente di laboratorio. Gli oociti maturi risultanti possono poi essere fecondati attraverso la fecondazione in vitro (FIVET), e gli embrioni trasferiti alla paziente senza bisogno di trapiantare tessuto ovarico potenzialmente contaminato nel corpo. Questo approccio evita completamente il rischio di reintroduzione del cancro poiché non avviene alcun trapianto di tessuto.

I ricercatori hanno sviluppato tecniche di MIV utilizzando oociti raccolti attraverso tre diverse procedure. Questa revisione si concentra specificamente sulla MIV di oociti ottenuti da tessuto ovarico raccolto durante ovariectomia (rimozione dell'ovaio), poiché questa è la tecnica applicabile al tessuto ovarico già crioconservato conservato da pazienti oncologiche.

Sono stati sviluppati diversi sistemi di coltura sofisticati per la MIV di oociti da follicoli isolati o frammenti di tessuto ovarico intatto. Questi sistemi a volte coinvolgono multiple fasi, inclusa l'isolamento dei follicoli e la crescita in vitro prima della maturazione finale dell'oocita. Diversi stadi di sviluppo degli oociti richiedono diverse tecniche di maturazione, necessitando approcci complessi multi-fase.

Telfer e colleghi hanno pionierizzato un sistema di coltura a due fasi nel 2008. La loro ricerca ha mostrato che follicoli unilaminari umani potevano essere attivati in tessuto corticale fresco frammentato. Durante la seconda fase, i follicoli secondari sono stati isolati dal tessuto. Ulteriore coltura in presenza di activina A (una proteina che stimola lo sviluppo follicolare) ha portato a ulteriore crescita di questi follicoli secondari. Questo ha rappresentato un avanzamento significativo nella tecnologia di MIV.

Più recentemente, McLaughlin e colleghi hanno sviluppato un sistema di coltura multi-fase ancora più complesso nel 2018. In questo sistema, il tessuto corticale ovarico fresco è stato frammentato, e follicoli primordiali e primari sono stati lasciati crescere a follicoli secondari mentre ancora incorporati nel tessuto. I follicoli secondari sono poi stati dissezionati manualmente e coltivati con activina A e FSH (ormone follicolo-stimolante). Questo passo finale di coltura ha prodotto complessi cumulo-oocitario contenenti oociti in metafase II (MII)—ovociti sufficientemente maturi per la fecondazione.

Tuttavia, i ricercatori hanno notato che questi oociti maturati in vitro mostravano alcune anomalie rispetto a ovociti maturati naturalmente. Producevano grandi corpi polari atipici (una struttura normalmente estrusa durante la maturazione dell'ovocita) con un rapporto di 4:1 a 3:1 tra dimensione dell'oocita e dimensione del corpo polare, e il grado di espansione del cumulo (un processo normale durante la maturazione) era meno pronunciato che in oociti maturati in vivo.

Un approccio alternativo implica la coltura di follicoli preantrali isolati in matrici tridimensionali di alginato. Queste matrici forniscono supporto fisico per aiutare a mantenere la struttura follicolare, risultando in una migliore crescita follicolare e maturazione dell'oocita allo stadio MII. Studi utilizzando questo approccio hanno anche dimostrato una produzione aumentata di 17β-estradiolo (una forma di estrogeno), indicando una migliorata funzione follicolare durante il processo di maturazione.

Costruzione di un Ovario Artificiale

L'approccio dell'ovario artificiale implica la creazione di un'impalcatura biologica che possa supportare la sopravvivenza e lo sviluppo follicolare eliminando qualsiasi cellula tumorale che potrebbe essere presente nel tessuto ovarico. Questa strategia mira a fornire un ambiente sicuro per lo sviluppo follicolare che possa essere trapiantato nella paziente senza rischio di recidiva tumorale.

I ricercatori hanno sperimentato vari materiali naturali e sintetici per creare impalcature ottimali per un ovario artificiale. Questi materiali includono fibrina (una proteina coinvolta nella coagulazione del sangue), agarosio (una sostanza derivata dalle alghe), Matrigel (una miscela proteica gelatinosa) e combinazioni fibrinogeno/trombina. Ogni materiale offre diversi vantaggi per supportare la sopravvivenza e la crescita follicolare.

Studi hanno mostrato che le proprietà meccaniche del materiale dell'impalcatura impattano significativamente sulla sopravvivenza e sviluppo follicolare. La matrice ideale dovrebbe fornire adeguato supporto fisico permettendo allo stesso tempo necessario scambio di nutrienti e crescita follicolare. La ricerca indica che le matrici di fibrina, in particolare, mostrano promessa perché la loro ultrastruttura e rigidità assomigliano più da vicino a quella del tessuto corticale ovarico umano.

Oltre alle matrici completamente artificiali, gli scienziati stanno esplorando la possibilità di utilizzare la corteccia ovarica umana decellularizzata. Questo processo comporta la rimozione di tutto il materiale cellulare dal tessuto ovarico donato, lasciando solo l'impalcatura della matrice extracellulare. Questa struttura naturale potrebbe quindi essere ripopolata con i follicoli della paziente dopo che siano stati purificati da eventuali cellule tumorali.

L'approccio dell'ovaio artificiale offre diversi potenziali vantaggi. Potrebbe consentire ai medici di esaminare la struttura per cellule tumorali prima del trapianto, garantendo una sicurezza completa. Offre inoltre l'opportunità di ottimizzare l'ambiente per lo sviluppo follicolare, potenzialmente migliorando i tassi di successo rispetto al trapianto convenzionale. Tuttavia, rimangono sfide tecniche significative nella creazione di un ovaio artificiale completamente funzionale in grado di supportare lo sviluppo follicolare completo e il ripristino della normale funzione ormonale.

La ricerca attuale si concentra sull'identificazione dei materiali ottimali per l'impalcatura, sullo sviluppo di tecniche efficaci di ripopolamento e sulla garanzia della sopravvivenza a lungo termine e della funzione dei follicoli trapiantati. Sebbene promettente, l'approccio dell'ovaio artificiale rimane nelle fasi sperimentali iniziali e richiederà ulteriori ricerche estese prima dell'applicazione clinica.

Strategie di Depurazione per Eliminare le Cellule Tumorali

Le strategie di depurazione mirano a eliminare le cellule maligne dal tessuto ovarico prima del trapianto, preservando la vitalità dei follicoli sani. Questo approccio potrebbe consentire alle pazienti di utilizzare in sicurezza il proprio tessuto crioconservato, mantenendo l'ambiente ovarico naturale che supporta lo sviluppo follicolare ottimale.

Diverse tecniche sono in fase di esplorazione per la depurazione del tessuto ovarico dalle cellule tumorali. Queste includono metodi di separazione fisica, trattamenti chimici, approcci immunologici e terapia fotodinamica. Ogni metodo mira a colpire e distruggere selettivamente le cellule tumorali risparmiando i preziosi follicoli ovarici.

Le tecniche di separazione fisica sfruttano le differenze di dimensioni, densità o altre proprietà fisiche tra cellule tumorali e follicoli. Ad esempio, alcuni ricercatori hanno utilizzato la centrifugazione a gradiente di densità per separare le cellule tumorali più piccole dalle strutture follicolari più grandi. Questi metodi mostrano promesse ma potrebbero non eliminare tutte le cellule tumorali, specialmente se sono di dimensioni simili alle cellule follicolari.

Gli approcci di depurazione chimica comportano il trattamento del tessuto ovarico con farmaci antitumorali che prendono di mira selettivamente le cellule maligne. La sfida consiste nel trovare agenti che uccidano efficacemente le cellule tumorali senza danneggiare i sensibili follicoli ovarici o compromettere la futura fertilità. I ricercatori stanno studiando vari farmaci chemioterapici a diverse concentrazioni e tempi di esposizione per identificare protocolli di depurazione ottimali.

I metodi immunologici utilizzano anticorpi che prendono di mira specificamente i marcatori delle cellule tumorali. Questi anticorpi possono essere coniugati con tossine (creando immunotossine) o utilizzati per contrassegnare le cellule tumorali per la distruzione da parte del sistema immunitario. Questo approccio offre un'elevata specificità ma richiede l'identificazione di marcatori tumorali affidabili non presenti sulle cellule follicolari.

La terapia fotodinamica comporta l'uso di composti fotosensibili che vengono assorbiti preferenzialmente dalle cellule tumorali. Quando attivati da specifiche lunghezze d'onda della luce, questi composti producono specie reattive dell'ossigeno tossiche che uccidono le cellule tumorali. Questo metodo mostra promesse per la decontaminazione superficiale ma potrebbe essere meno efficace per le cellule tumorali all'interno dei frammenti tissutali.

La sfida principale con tutte le strategie di depurazione è garantire l'eliminazione completa delle cellule tumorali mantenendo la vitalità e la funzione follicolare. Anche poche cellule tumorali rimanenti potrebbero potenzialmente causare una recidiva della malattia. I ricercatori stanno sviluppando metodi di rilevamento sensibili per verificare l'eradicazione completa delle cellule tumorali prima del trapianto, ma questo rimane tecnicamente impegnativo.

Maturazione degli Oociti tramite Xenotrapianto

Lo xenotrapianto comporta il trapianto di tessuto ovarico umano in animali immunodeficienti per supportare lo sviluppo follicolare e la maturazione degli oociti. Gli oociti maturi possono quindi essere prelevati dall'animale ospite e utilizzati per la fecondazione in vitro (FIV), evitando la necessità di trapiantare il tessuto nella paziente umana e quindi eliminando il rischio di recidiva tumorale.

Questo approccio sfrutta l'ambiente ovarico naturale fornito dall'animale ospite per supportare lo sviluppo follicolare completo. Il sistema circolatorio dell'animale fornisce gli ormoni e i nutrienti necessari, potenzialmente portando a oociti di qualità migliore rispetto ai sistemi completamente in vitro.

I ricercatori utilizzano tipicamente topi immunodeficienti come ospiti per gli studi di xenotrapianto. Questi animali mancano di un sistema immunitario funzionale, prevenendo il rigetto del tessuto umano. Il tessuto ovarico viene solitamente trapiantato in siti che consentono un facile monitoraggio e recupero, come sotto la capsula renale o nella borsa ovarica.

Studi hanno dimostrato che il tessuto ovarico umano può sopravvivere e funzionare in ospiti murini, con follicoli che progrediscono attraverso vari stadi di sviluppo. Tuttavia, l'efficienza dello sviluppo follicolare completo per produrre oociti maturi e fecondabili rimane relativamente bassa. I ricercatori stanno lavorando per ottimizzare le tecniche di trapianto e le condizioni ospiti per migliorare i risultati.

Le considerazioni etiche rappresentano una preoccupazione significativa con gli approcci di xenotrapianto. L'uso di animali come ospiti per tessuto umano solleva varie questioni etiche che devono essere attentamente affrontate. Inoltre, gli ostacoli normativi per le tecniche che coinvolgono combinazioni animale-umano sono sostanziali e variano tra i paesi.

Le preoccupazioni sulla sicurezza includono la potenziale trasmissione di patogeni animali agli umani attraverso gli oociti prelevati o la remota possibilità di contaminazione dell'ospite animale da parte di cellule umane. Sono necessari protocolli rigorosi per garantire una completa separazione tra i sistemi biologici umani e animali e per prevenire qualsiasi contaminazione interspecie.

Nonostante queste sfide, lo xenotrapianto fornisce uno strumento di ricerca prezioso per studiare lo sviluppo follicolare umano e testare strategie di sicurezza. Potrebbe anche offrire un percorso praticabile per il ripristino della fertilità per alcune pazienti se le preoccupazioni etiche e di sicurezza possono essere adeguatamente affrontate attraverso ulteriori ricerche e sviluppi normativi.

Oogenesi Basata su Cellule Staminali

Gli approcci basati su cellule staminali mirano a generare nuovi oociti da vari tipi di cellule staminali, potenzialmente fornendo una fonte illimitata di ovociti per il ripristino della fertilità senza bisogno di trapianto di tessuto ovarico. Questo approccio rivoluzionario potrebbe evitare completamente il rischio di recidiva tumorale poiché non utilizzerebbe tessuto ovarico potenzialmente contaminato.

I ricercatori stanno esplorando diversi tipi di cellule staminali per l'oogenesi (formazione degli ovociti). Questi includono cellule staminali embrionali, cellule staminali pluripotenti indotte (create riprogrammando cellule adulte) e cellule staminali ovariche. Ogni tipo cellulare offre diversi vantaggi e sfide per generare oociti umani funzionali.

Le cellule staminali embrionali hanno il potenziale di differenziarsi in qualsiasi tipo cellulare, inclusi gli oociti. Tuttavia, il loro uso comporta considerazioni etiche significative, e gli ovociti risultanti avrebbero materiale genetico dal donatore dell'embrione piuttosto che dalla paziente, a meno che non siano creati attraverso tecniche di clonazione terapeutica.

Le cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) offrono un'alternativa potenzialmente più accettabile. Queste sono create riprogrammando le cellule adulte della paziente (come le cellule cutanee) a uno stato simile a quello embrionale. Le iPSC potrebbero quindi essere differenziate in oociti con il materiale genetico della paziente. Questo approccio evita le preoccupazioni etiche associate alle cellule staminali embrionali e garantisce la compatibilità genetica.

Alcune ricerche suggeriscono che l'ovaio stesso possa contenere cellule staminali capaci di generare nuovi oociti throughout la vita, sfidando la convinzione di lunga data che le donne nascano con tutti gli ovociti che avranno mai. Se confermato, queste cellule staminali ovariche potrebbero potenzialmente essere raccolte, espanse in coltura e differenziate in oociti maturi.

Il processo di generazione di oociti funzionali da cellule staminali è estremamente complesso e non ancora completamente compreso. I ricercatori devono replicare l'intricato processo di oogenesi, che normalmente si verifica durante lo sviluppo fetale e coinvolge una complessa programmazione genetica ed epigenetica. Le tecniche attuali hanno avuto successo nella produzione di cellule simili a oociti nei topi, ma generare oociti umani completamente funzionali capaci di normale fecondazione e sviluppo rimane una sfida significativa.

Le preoccupazioni sulla sicurezza con gli approcci basati su cellule staminali includono il potenziale per una programmazione genetica o epigenetica anormale che potrebbe portare ad anomalie dello sviluppo negli embrioni risultanti. Sono necessarie ricerche estese per garantire che gli oociti derivati da cellule staminali subiscano una normale meiosi (divisione cellulare) e abbiano una corretta composizione cromosomica e marcature epigenetiche.

Sebbene l'oogenesi basata su cellule staminali rappresenti forse l'approccio più rivoluzionario al ripristino sicuro della fertilità, rimane nelle fasi più precoci della ricerca. Sono necessari significativi progressi nella scienza di base prima che questo approccio possa essere considerato per l'applicazione clinica, ma detiene un'enorme promessa per il futuro della preservazione della fertilità.

Cosa Significa Questo per le Pazienti Oncologiche

Questa ricerca rappresenta un progresso cruciale verso l'addressing della preoccupazione di sicurezza più significativa nel trapianto di tessuto ovarico—la potenziale reintroduzione del cancro. Per le sopravvissute al cancro, in particolare quelle con tumori del sangue come la leucemia dove il rischio di coinvolgimento ovarico raggiunge il 50%, questi approcci sperimentali potrebbero eventualmente fornire percorsi sicuri verso la genitorialità biologica.

Attualmente, le pazienti che considerano il trapianto di tessuto ovarico devono sottoporsi a uno screening di sicurezza rigoroso. I medici utilizzano vari metodi per rilevare cellule tumorali nel tessuto conservato, inclusa l'immunoistochimica (colorazione per marcatori tumorali specifici), l'analisi molecolare di trascritti tumorali specifici e talvolta lo xenotrapianto in topi immunodeficienti per confermare l'assenza di cellule metastatiche. Tuttavia, tutti questi test sono distruttivi per il tessuto analizzato e non possono essere applicati ai frammenti che verranno effettivamente trapiantati.

Anche quando i frammenti testati non mostrano cellule tumorali, il tessuto rimanente potrebbe ancora ospitare micrometastasi a causa di limitazioni di campionamento. Questa incertezza crea ansia significativa per le pazienti e i medici che considerano il trapianto. Le strategie sperimentali qui revisionate mirano a eliminare questa incertezza evitando completamente il trapianto di tessuto (maturazione in vitro, approcci con cellule staminali) o garantendo la completa rimozione delle cellule tumorali prima del trapianto (depurazione, ovaio artificiale).

Per ora, il trapianto di tessuto ovarico dovrebbe essere eseguito solo in cliniche per la fertilità con ampia esperienza, seguendo una revisione approfondita del caso da parte di un team multidisciplinare. La procedura è generalmente considerata sicura per la maggior parte dei tumori solidi dove il coinvolgimento ovarico è limitato, ma rimane controversa per i tumori del sangue con alto rischio di metastasi.

Le pazienti che hanno conservato tessuto ovarico dovrebbero discutere queste opzioni emergenti con i loro specialisti della fertilità. Sebbene nessuna sia ancora clinicamente disponibile, comprendere il panorama della ricerca può aiutare a prendere decisioni informate sulle future possibilità di ripristino della fertilità. Le pazienti potrebbero anche considerare di partecipare a studi clinici una volta che questi approcci avanzano alle fasi di test umano.

Lo sviluppo di queste strategie di sicurezza beneficia in particolare i giovani pazienti oncologici che si sottopongono a preservazione della fertilità prima della pubertà, quando la crioconservazione degli ovociti non è possibile. Questi pazienti hanno poche opzioni oltre alla crioconservazione del tessuto ovarico, rendendo le tecniche di trapianto sicuro particolarmente preziose per il futuro ripristino della loro fertilità.

Limitazioni e Sfide Attuali

Tutte e cinque le strategie rimangono in fase sperimentale con limitazioni significative che devono essere affrontate prima dell'applicazione clinica. L'approccio di maturazione in vitro affronta sfide di efficienza—le tecniche attuali producono un numero relativamente basso di ovociti maturi rispetto al numero di follicoli inizialmente presenti nel tessuto ovarico. Anche la qualità degli ovociti maturati in vitro solleva preoccupazioni, poiché spesso mostrano anomalie nelle dimensioni del corpo polare e nell'espansione del cumulo rispetto agli ovociti maturati naturalmente.

Lo sviluppo di ovaie artificiali incontra difficoltà nella creazione di impalcature che imitino perfettamente l'ambiente ovarico naturale. Sebbene le matrici di fibrina mostrino promesse nel somigliare all'ultrastruttura della corteccia ovarica umana, mantenere la sopravvivenza e la funzione follicolare a lungo termine in ambienti artificiali rimane impegnativo. I ricercatori devono anche sviluppare tecniche affidabili per ripopolare le impalcature con follicoli purificati senza danneggiare queste strutture delicate.

Le strategie di depurazione affrontano la sfida fondamentale di eliminare completamente le cellule tumorali preservando al contempo la vitalità follicolare. I metodi di rilevamento attuali potrebbero non identificare la malattia residua minima, creando il rischio di risultati falsi negativi. I trattamenti aggressivi necessari per uccidere le cellule tumorali spesso danneggiano anche i follicoli sani, riducendo il pool di follicoli disponibili per il trapianto.

Gli approcci di xenotrapianto comportano considerazioni etiche significative e ostacoli normativi. L'uso di ospiti animali solleva preoccupazioni riguardo al benessere animale, alla potenziale trasmissione di malattie tra specie e all'accettazione etica delle combinazioni biologiche uomo-animale. Queste preoccupazioni hanno limitato i progressi della ricerca e probabilmente ritarderanno la traduzione clinica anche se si otterrà il successo tecnico.

L'oogenesi basata su cellule staminali affronta forse le sfide biologiche più fondamentali. Gli scienziati non comprendono ancora appieno il complesso processo dello sviluppo dell'ovocita umano, rendendo difficile replicarlo in laboratorio. Il rischio di anomalie epigenetiche ed errori cromosomici negli ovociti derivati da cellule staminali presenta serie preoccupazioni di sicurezza che devono essere affrontate approfonditamente prima di qualsiasi considerazione clinica.

Tutti questi approcci condividono limitazioni comuni tra cui piccole dimensioni campionarie negli studi attuali, variabilità tra pazienti e mancanza di dati di follow-up a lungo termine. La maggior parte della ricerca ha utilizzato tessuto di donne con condizioni benigne piuttosto che pazienti oncologiche, potenzialmente limitando l'applicabilità alla popolazione target. Il processo di congelamento-scongelamento stesso può danneggiare il tessuto e ridurre l'efficacia di queste tecniche quando applicate a campioni crioconservati.

Anche le sfide di finanziamento e normative rallentano i progressi. Questi approcci innovativi richiedono investimenti sostanziali nella ricerca di base prima che possano iniziare gli studi clinici, e i percorsi normativi per tali tecniche innovative rimangono incerti in molti paesi. I processi di revisione etica per le tecniche che coinvolgono cellule staminali o xenotrapianto sono particolarmente complessi e lunghi.

Raccomandazioni per Pazienti e Medici

Sulla base di questa revisione completa, emergono diverse raccomandazioni per i pazienti che considerano la preservazione della fertilità e per i medici che forniscono cure oncologiche. In primo luogo, la crioconservazione del tessuto ovarico rimane un'opzione preziosa per la preservazione della fertilità, specialmente per i pazienti prepuberi e quelli che richiedono un trattamento oncologico immediato. I pazienti dovrebbero discutere questa opzione con il loro team oncologico prima dell'inizio del trattamento.

I pazienti con tumori del sangue come la leucemia dovrebbero comprendere i rischi più elevati associati al trapianto di tessuto ovarico a causa della probabilità fino al 50% di coinvolgimento ovarico. Questi pazienti dovrebbero considerare opzioni aggiuntive di preservazione della fertilità se possibile, come il congelamento di ovociti o embrioni dopo l'induzione della pubertà, e dovrebbero partecipare a consulenze dettagliate sui rischi e benefici del trapianto tissutale.

I medici dovrebbero assicurarsi che il trapianto di tessuto ovarico venga eseguito solo in centri specializzati con ampia esperienza e previa revisione multidisciplinare. I protocolli attuali di valutazione della sicurezza, inclusi l'immunoistochimica, l'analisi molecolare e a volte i test di xenotrapianto, dovrebbero essere seguiti rigorosamente nonostante le loro limitazioni.

I pazienti con tessuto ovarico crioconservato dovrebbero mantenere aspettative realistiche riguardo a queste strategie di sicurezza sperimentali. Sebbene promettenti, nessuna è ancora clinicamente disponibile, e la traduzione in applicazioni umane richiederà probabilmente diversi anni. I pazienti dovrebbero rimanere informati sugli sviluppi della ricerca attraverso i loro specialisti della fertilità.

La comunità di ricerca dovrebbe dare priorità agli studi che affrontano direttamente le limitazioni identificate in questa revisione. Particolare attenzione dovrebbe essere posta nel migliorare l'efficienza delle tecniche di maturazione in vitro, nello sviluppare metodi di depurazione più affidabili e nell'affrontare le preoccupazioni etiche relative agli approcci di xenotrapianto e cellule staminali.

La collaborazione tra specialisti della fertilità, oncologi, ricercatori e comitati di revisione etica è essenziale per far avanzare queste tecnologie in modo responsabile. I pazienti dovrebbero essere incoraggiati a partecipare alle discussioni etiche su queste tecnologie emergenti, garantendo che lo sviluppo sia allineato con i valori e le preoccupazioni dei pazienti.

Infine, le agenzie di finanziamento e gli organismi normativi dovrebbero riconoscere l'importanza di sviluppare opzioni sicure per il ripristino della fertilità nei sopravvissuti al cancro. Un maggiore investimento nella ricerca di base e traslazionale potrebbe accelerare i progressi verso soluzioni clinicamente valide che eliminino il rischio di recidiva tumorale ripristinando al contempo la fertilità.

Informazioni sulla Fonte

Titolo Originale dell'Articolo: Strategie per utilizzare in sicurezza il tessuto ovarico crioconservato per ripristinare la fertilità dopo il cancro: una revisione sistematica

Autori: Lotte Eijkenboom, Emma Saedt, Carlijn Zietse, Didi Braat, Catharina Beerendonk, Ronald Peek

Pubblicazione: RBMO Volume 45 Numero 4 2022

Nota: Questo articolo divulgativo si basa su una ricerca revisionata tra pari originariamente pubblicata su una rivista scientifica. Preserva tutti i risultati chiave, i dati e le conclusioni della revisione sistematica originale rendendo al contempo le informazioni accessibili a pazienti e caregiver.