Comprendere le Tempeste Citochiniche: Quando il Sistema Immunitario Diventa il Nemico

Indice

• Introduzione: Cos'è una Tempesta Citochinica?
• Contesto Storico
• Definizione di Tempesta Citochinica
• Caratteristiche Cliniche e Sintomi
• Diagnosi e Reperti di Laboratorio
• Come si Sviluppano le Tempeste Citochiniche
• Cause e Fattori Scatenanti
• Approcci Terapeutici
• Implicazioni Cliniche per i Pazienti
• Limitazioni e Sfide
• Raccomandazioni per i Pazienti
• Informazioni sulla Fonte

Introduzione: Cos'è una Tempesta Citochinica?

La pandemia di COVID-19 ha evidenziato l'importanza cruciale di una risposta immunitaria equilibrata e gli effetti devastanti quando questo sistema sfugge al controllo. Una tempesta citochinica rappresenta uno dei malfunzionamenti più pericolosi del sistema immunitario—una condizione potenzialmente letale in cui l'organismo produce quantità eccessive di proteine infiammatorie chiamate citochine, portando a un'infiammazione diffusa e danni d'organo.

Questa revisione completa segna importanti anniversari nella nostra comprensione di queste pericolose reazioni immunitarie. Sono passati 10 anni dalla prima descrizione di una tempesta citochinica sviluppatasi dopo la terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR T-cell therapy, un trattamento antitumorale che modifica geneticamente le cellule immunitarie per attaccare il cancro), e 27 anni da quando il termine fu utilizzato per la prima volta per descrivere una sindrome simile dopo il trapianto di midollo osseo.

Il termine "sindrome da rilascio di citochine" fu coniato successivamente per descrivere una condizione comparabile che si verificava dopo il trattamento con il farmaco muromonab-CD3 (OKT3). Sia la tempesta citochinica che la sindrome da rilascio di citochine rappresentano condizioni infiammatorie sistemiche pericolose che coinvolgono livelli elevati di citochine circolanti e un'eccessiva attivazione delle cellule immunitarie, che possono essere scatenate da vari trattamenti, infezioni, tumori, condizioni autoimmuni e disturbi genetici.

Contesto Storico

Da una prospettiva storica, ciò che oggi chiamiamo tempesta citochinica era precedentemente indicato come una sindrome simil-influenzale che si verificava dopo infezioni gravi come la sepsi e dopo le prime immunoterapie come le tossine di Coley (un trattamento antitumorale precoce che utilizzava estratti batterici).

Anche pandemie storiche come la Peste Nera (causata dall'infezione da Yersinia pestis) hanno scatenato nei macrofagi alveolari dei polmoni la produzione eccessiva di citochine, risultando in sindromi simili alla tempesta citochinica. Gli storici della medicina sospettano che una risposta immunitaria esagerata abbia contribuito significativamente alla letalità della pandemia influenzale del 1918-1919.

I ricercatori hanno scoperto che un virus H1N1 ricostruito della pandemia del 1918 causava un'infiammazione polmonare significativamente maggiore nei topi rispetto ai ceppi di riferimento comuni del virus dell'influenza A. Questo riconoscimento che la risposta immunitaria a un patogeno—non solo il patogeno stesso—può causare danni multiorgano ha portato a indagare farmaci che modulano il sistema immunitario e prendono di mira citochine specifiche.

Una delle prime terapie mirate per calmare una tempesta citochinica è stato il tocilizumab, un anticorpo monoclonale anti-recettore dell'interleuchina-6 sviluppato negli anni '90 per il trattamento della malattia di Castleman multicentrica idiopatica (un disturbo raro che coinvolge la crescita eccessiva dei linfonodi). Molte altre condizioni sono state successivamente identificate come cause di tempesta citochinica e trattate con terapie immunodirette, inclusa la sepsi, la linfoistiocitosi emofagocitica primaria e secondaria (HLH), i disturbi autoinfiammatori e il COVID-19.

Definizione di Tempesta Citochinica

Non esiste una definizione unica di tempesta citochinica o sindrome da rilascio di citochine universalmente accettata, e c'è disaccordo su come queste condizioni differiscano dalle risposte infiammatorie appropriate. La definizione del National Cancer Institute, basata sui Criteri di Terminologia Comune per gli Eventi Avversi, è considerata troppo ampia perché i suoi criteri per la sindrome infiammatoria possono applicarsi anche ad altri stati fisiologici.

La definizione dell'American Society for Transplantation and Cellular Therapy si concentra troppo specificamente sulle cause iatrogene della tempesta citochinica da sole. Sebbene la tempesta citochinica sia più facile da identificare in condizioni con livelli elevati di citochine ma senza patogeni, la linea tra una risposta normale e disregolata a un'infezione grave spesso rimane sfumata.

Ciò è particolarmente complicato perché certe citochine possono essere sia utili nel combattere le infezioni sia dannose per il paziente. L'interazione complessa tra questi mediatori infiammatori complica ulteriormente la distinzione tra risposte immunitarie normali e disregolate.

Gli autori propongono tre criteri essenziali per identificare la tempesta citochinica: (1) livelli elevati di citochine circolanti, (2) sintomi infiammatori sistemici acuti e (3) disfunzione d'organo secondaria dovuta a infiammazione oltre quanto ci si aspetterebbe in una risposta normale a un patogeno (se è presente un patogeno), o qualsiasi disfunzione d'organo guidata da citochine (se non è presente alcun patogeno).

Caratteristiche Cliniche e Sintomi

La tempesta citochinica è un termine ombrello che copre diversi disturbi di disregolazione immunitaria caratterizzati da sintomi generali, infiammazione sistemica e disfunzione multiorgano che può progredire in insufficienza multiorgano se non trattata adeguatamente. L'esordio e la durata della tempesta citochinica variano a seconda della causa e dei trattamenti somministrati.

Sebbene i fattori scatenanti iniziali possano differire, le manifestazioni cliniche dello stadio avanzato della tempesta citochinica tendono a convergere e spesso si sovrappongono. Quasi tutti i pazienti con tempesta citochinica sviluppano febbre, che può essere molto alta nei casi gravi. I pazienti possono anche sperimentare:

• Affaticamento e stanchezza estrema
• Perdita di appetito
• Mal di testa
• Eruzioni cutanee
• Diarrea
• Dolore articolare (artralgia)
• Dolore muscolare (mialgia)
• Sintomi neuropsichiatrici

Questi sintomi possono risultare direttamente da danni tissutali indotti da citochine, cambiamenti fisiologici della fase acuta o risposte mediate da cellule immunitarie. I casi possono progredire rapidamente verso complicazioni gravi tra cui:

Coagulazione intravascolare disseminata con ostruzione vascolare o emorragia catastrofica, difficoltà respiratorie, bassi livelli di ossigeno, bassa pressione sanguigna, squilibrio nei sistemi di coagulazione del sangue, shock vasodilatatorio e morte. Molti pazienti presentano sintomi respiratori inclusi tosse e respirazione rapida che possono progredire in sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), con bassi livelli di ossigeno che possono richiedere ventilazione meccanica con un respiratore.

La combinazione di infiammazione estrema, problemi di coagulazione del sangue e bassi livelli di piastrine pone i pazienti con tempesta citochinica ad alto rischio di sanguinamento spontaneo. Nei casi gravi, possono svilupparsi anche insufficienza renale, danno epatico acuto o colestasi (ridotto flusso biliare) e cardiomiopatia da stress o simil-takotsubo (un tipo di debolezza del muscolo cardiaco).

La combinazione di disfunzione renale, morte delle cellule endoteliali e bassi livelli di albumina nella fase acuta può portare a sindrome da perdita capillare e gonfiore diffuso (anasarca)—cambiamenti simili a quelli osservati nei pazienti oncologici trattati con interleuchina-2 ad alte dosi. La tossicità neurologica associata all'immunoterapia con cellule T è indicata come sindrome da neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie o encefalopatia associata a sindrome da rilascio di citochine. Questi effetti neurologici sono spesso ritardati, sviluppandosi diversi giorni dopo l'inizio della tempesta citochinica.

Diagnosi e Reperti di Laboratorio

I reperti di laboratorio nella tempesta citochinica sono variabili e influenzati dalla causa sottostante. Marcatori aspecifici di infiammazione come la proteina C-reattiva (PCR) sono universalmente elevati e correlano con la gravità. Molti pazienti presentano alti livelli di trigliceridi e varie anomalie dell'emocromo, come:

• Aumento dei globuli bianchi (leucocitosi) o diminuzione dei globuli bianchi (leucopenia)
• Anemia (bassi globuli rossi)
• Piastrinopenia (basse piastrine)
• Livelli elevati di ferritina e d-dimero

I cambiamenti nei conteggi cellulari circolanti probabilmente risultano da un'interazione complessa tra cambiamenti indotti da citochine nella produzione e mobilizzazione di cellule dal midollo osseo, distruzione immuno-mediata e migrazione indotta da chemochine. Di solito sono presenti elevazioni significative nei livelli sierici di citochine infiammatorie, tra cui:

Interferone-γ (o CXCL9 e CXCL10, chemochine indotte dall'interferone-γ), interleuchina-6, interleuchina-10 e recettore solubile dell'interleuchina-2 alfa (un marcatore dell'attivazione delle cellule T). Livelli sierici di interleuchina-6 altamente elevati si trovano nella tempesta citochinica indotta da terapia CAR T-cell e in diversi altri disturbi da tempesta citochinica.

L'approccio per valutare un paziente con sospetta tempesta citochinica dovrebbe raggiungere tre obiettivi principali: identificare il disturbo sottostante (escludendo condizioni che possono mimare la tempesta citochinica), stabilire la gravità e determinare la traiettoria clinica. Un'indagine completa per infezione dovrebbe essere eseguita in tutti i casi sospetti, insieme a valutazione di laboratorio della funzionalità renale ed epatica.

Dovrebbero essere ottenute misurazioni di biomarcatori infiammatori della fase acuta come PCR e ferritina, ed emocromo poiché correlano con l'attività della malattia. La misurazione dell'emogasanalisi arteriosa dovrebbe essere eseguita se la valutazione respiratoria lo richiede. I profili citochinici possono essere utili nel determinare le tendenze dai valori basali, sebbene questi risultati tipicamente non siano disponibili abbastanza rapidamente per guidare decisioni terapeutiche immediate.

Stabilire il disturbo specifico sottostante la tempesta citochinica può essere impegnativo. La tempesta citochinica non è una diagnosi di esclusione e può comprendere molti disturbi. Ad esempio, i pazienti possono avere sia sepsi che tempesta citochinica simultaneamente. È particolarmente importante distinguere tra tempesta citochinica dovuta a una causa iatrogena come la terapia CAR T-cell e tempesta citochinica dovuta a infezione sistemica, poiché trattamenti immunosoppressivi potrebbero essere dannosi se usati in pazienti con infezioni del flusso sanguigno.

Sfortunatamente, è difficile distinguere la tempesta citochinica dovuta a sepsi dalla tempesta citochinica dovuta a terapia CAR T-cell basandosi solo sulle caratteristiche cliniche. I livelli di citochine sieriche—principalmente, interferone-γ—sono spesso più elevati nei pazienti con tempesta citochinica dovuta a terapia CAR T-cell che nei pazienti con tempesta citochinica indotta da sepsi, che spesso hanno livelli più alti di interleuchina-1β circolante, procalcitonina e marcatori di danno endoteliale.

Pertanto, combinazioni di test per escludere infezioni e misurare le citochine sieriche possono aiutare a identificare la causa della tempesta citochinica. Tuttavia, la terapia CAR T-cell e altre cause non infettive possono anche verificarsi con infezioni, e le infezioni possono svilupparsi durante la terapia, quindi il monitoraggio continuo per infezioni è essenziale. Le condizioni che dovrebbero essere escluse quando si considera la tempesta citochinica includono anafilassi e risposte fisiologiche a infezioni microbiche.

I sistemi di classificazione utilizzati per prevedere e valutare la gravità della tempesta citochinica differiscono a seconda della causa. Biomarcatori sierici, inclusi glicoproteina 130 (gp130), interferone-γ e antagonista del recettore dell'interleuchina-1 (IL1RA), possono essere utilizzati per prevedere la gravità della tempesta citochinica indotta da terapia CAR T-cell, con una scala di classificazione separata utilizzata per valutare la gravità attuale.

L'HScore e il MS score vengono utilizzati per classificare la tempesta citochinica associata a HLH (linfoistiocitosi emofagocitica), e le linee guida HLH-2004 orientano il trattamento. Per la classificazione della tempesta citochinica dovuta ad altre cause, viene utilizzata la sezione dei disturbi del sistema immunitario del CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events).

Come si sviluppano le tempeste citochiniche

L'infiammazione coinvolge meccanismi biologici evoluti negli organismi multicellulari per contenere patogeni invasivi e risolvere lesioni attivando risposte immunitarie innate e adattative. Il sistema immunitario è progettato per riconoscere invasori estranei, rispondere in modo proporzionale al carico patogeno e quindi tornare all'equilibrio (omeostasi).

Questa risposta richiede un attento equilibrio tra la produzione di citochine sufficienti a eliminare il patogeno e l'evitare una risposta iperinfiammatoria in cui citochine eccessive causano danni collaterali significativi. Le citochine svolgono un ruolo chiave nel coordinare le cellule effettrici antimicrobiche e nel fornire segnali regolatori che dirigono, amplificano e risolvono la risposta immunitaria.

Le citochine normalmente hanno emivite brevi, il che impedisce loro di avere effetti al di fuori del tessuto linfoide e dei siti di infiammazione. Sebbene tipicamente considerata patologica, la produzione sostenuta di citochine che porta a livelli circolanti elevati può a volte essere necessaria per controllare adeguatamente alcune infezioni diffuse. A livelli aumentati, le citochine possono avere effetti sistemici e causare danni collaterali a sistemi di organi vitali.

L'iperattivazione immunitaria nella tempesta citochinica può verificarsi a causa di un innesco inappropriato o di una percezione di pericolo, con una risposta avviata senza la presenza di un patogeno (come nei disturbi genetici che coinvolgono l'attivazione inappropriata dell'inflammasoma o nella malattia di Castleman multicentrica idiopatica). Può anche derivare da un'ampiezza di risposta inappropriata o inefficace, coinvolgendo un'eccessiva attivazione delle cellule immunitarie effettrici (come nella tempesta citochinica dovuta alla terapia con cellule CAR T), un carico patogeno schiacciante (come nella sepsi) o infezioni non controllate e attivazione immunitaria prolungata (come nella HLH associata al virus di Epstein-Barr).

Un altro meccanismo è il fallimento nel risolvere la risposta immunitaria e tornare all'omeostasi (come nella HLH primaria). In ciascuno di questi stati, c'è un fallimento dei meccanismi di feedback negativo che normalmente prevengono l'iperinfiammazione e la sovrapproduzione di citochine infiammatorie e mediatori solubili. L'eccessiva produzione di citochine porta a iperinfiammazione e insufficienza multiorgano.

Tipi cellulari regolatori, recettori esca per citochine proinfiammatorie come IL1RA, e citochine antinfiammatorie come l'interleuchina-10 sono importanti per contrastare le popolazioni cellulari infiammatorie e prevenire l'iperattività immunitaria.

Gli autori sottolineano che la tempesta citochinica coinvolge una risposta immunitaria che causa danni collaterali che possono essere maggiori del beneficio immediato della risposta immunitaria. Pertanto, una risposta infiammatoria esuberante a un elevato carico patogeno può essere appropriata per controllare l'infezione se non si verifica un'eccessiva disfunzione d'organo secondaria.

Analogamente, livelli altrettanto elevati di citochine nella HLH associata a cancro o nella malattia di Castleman multicentrica idiopatica sarebbero considerati uno stato patologico di tempesta citochinica perché non è coinvolto alcun patogeno che richieda una risposta immunitaria, e i pazienti beneficiano del trattamento con neutralizzazione delle citochine e altri agenti antinfiammatori.

Cause e fattori scatenanti

Le tempeste citochiniche possono essere scatenate da molteplici fattori che rientrano in diverse categorie:

• Cause iatrogene: Cause indotte dal medico inclusa la terapia con cellule CAR T, blinatumomab (un'immunoterapia bispecifica che impegna le cellule T), altre immunoterapie che coinvolgono le cellule T e terapie geniche
• Fattori scatenanti indotti da patogeni: Infezioni inclusa sepsi batterica, HLH associata al virus di Epstein-Barr e COVID-19
• Disturbi monogenici e autoimmuni: Condizioni genetiche e autoimmuni come disturbi autoinfiammatori e HLH primaria o secondaria
• Cancro: Alcune neoplasie maligne possono scatenare sindromi da tempesta citochinica

Le cellule coinvolte nella guida delle tempeste citochiniche includono cellule T adattative (CD4+, CD8+) e cellule presentanti l'antigene innate (macrofagi, cellule dendritiche). Queste cellule possono diventare iperattivate attraverso vari percorsi e meccanismi di segnalazione che normalmente aiutano a regolare le risposte immunitarie ma diventano disregolati durante le tempeste citochiniche.

Approcci terapeutici

Gli approcci terapeutici per la tempesta citochinica mirano a diversi aspetti della risposta iperinfiammatoria. Sono state sviluppate diverse terapie mirate tra cui:

• Tocilizumab: Un anticorpo anti-recettore dell'interleuchina-6
• Emapalumab: Un anticorpo anti-interferone-γ
• Anakinra: Un antagonista del recettore dell'interleuchina-1
• Infliximab: Un inibitore del fattore di necrosi tumorale
• Siltuximab: Un anticorpo anti-interleuchina-6
• Inibitori JAK: Farmaci che bloccano le vie delle Janus chinasi
• Glucocorticoidi: Steroidi antinfiammatori ad ampio spettro
• Sirolimus: Un inibitore di mTOR che modula le risposte immunitarie

Questi trattamenti agiscono interrompendo specifiche vie di segnalazione coinvolte nell'eccessiva attivazione immunitaria, incluse le vie MAPK, NF-κB, JAK-STAT3 e mTOR. La scelta del trattamento dipende dalla causa sottostante della tempesta citochinica, dalle specifiche citochine coinvolte e dalle condizioni generali del paziente.

Implicazioni cliniche per i pazienti

Per i pazienti, riconoscere il potenziale di tempesta citochinica è importante perché ha implicazioni significative per la prognosi e il trattamento. Condizioni che potrebbero predisporre alla tempesta citochinica includono alcuni tumori, disturbi autoimmuni, condizioni immunitarie genetiche e pazienti sottoposti a specifiche immunoterapie.

La pandemia di COVID-19 ha particolarmente evidenziato l'importanza della tempesta citochinica, poiché molti casi gravi di COVID-19 coinvolgono questa risposta iperinfiammatoria. Pazienti e operatori sanitari dovrebbero essere consapevoli dei segni e sintomi della tempesta citochinica, specialmente in contesti in cui sono presenti fattori scatenanti.

Il riconoscimento precoce e il trattamento appropriato sono cruciali poiché la tempesta citochinica può progredire rapidamente verso l'insufficienza multiorgano e la morte se non gestita prontamente. I migliori esiti con le terapie mirate alle citochine supportano il ruolo patologico delle citochine eccessive e aiutano a confermare la diagnosi di tempesta citochinica.

Limitazioni e sfide

Rimangono diverse sfide nella diagnosi e gestione delle tempeste citochiniche. I livelli circolanti di citochine possono essere difficili da misurare perché le citochine hanno emivite brevi, i livelli circolanti potrebbero non riflettere accuratamente i livelli tissutali locali, e queste misurazioni potrebbero non essere prontamente disponibili in tutto il mondo.

Gli autori non propongono soglie specifiche per elevazioni dei livelli di citochine al di sopra dell'intervallo normale, e non raccomandano pannelli specifici di citochine o elencano particolari citochine i cui livelli devono essere elevati, data la mancanza di prove disponibili. Questo rappresenta un'area importante per la ricerca futura che potrebbe beneficiare di una valutazione sistematica da parte di un consorzio multidisciplinare.

Un'altra limitazione è che la mancanza di risposta al trattamento mirato alle citochine non esclude necessariamente la tempesta citochinica, perché le condizioni sottostanti probabilmente svolgono un ruolo, una citochina diversa potrebbe guidare la malattia, o il tempismo del trattamento potrebbe essere stato subottimale.

Distinguere tra una risposta infiammatoria appropriata a un'infezione grave e una tempesta citochinica patologica rimane impegnativo, specialmente poiché esiste una certa sovrapposizione tra questi stati. Questa difficoltà evidenzia la necessità di migliori strumenti diagnostici e criteri di classificazione più chiari.

Raccomandazioni per i pazienti

Per i pazienti che potrebbero essere a rischio di tempesta citochinica o che stanno sperimentando sintomi preoccupanti, da questa ricerca emergono diverse raccomandazioni:

1. Cercare immediatamente assistenza medica se si sviluppa febbre alta insieme a sintomi come difficoltà respiratorie, confusione, affaticamento grave o sintomi multipli che colpiscono diversi sistemi di organi, specialmente se si hanno condizioni sottostanti o si stanno seguendo trattamenti che potrebbero predisporre alla tempesta citochinica.
2. Informare gli operatori sanitari su eventuali trattamenti recenti, in particolare immunoterapie o nuovi farmaci, poiché questa storia è cruciale per una diagnosi accurata.
3. Essere consapevoli che le tempeste citochiniche possono svilupparsi rapidamente, quindi una valutazione medica tempestiva è essenziale quando compaiono sintomi preoccupanti.
4. Comprendere che i test diagnostici probabilmente includeranno esami del sangue per marcatori infiammatori, test di funzionalità d'organo e possibilmente screening per infezioni.
5. Sapere che gli approcci terapeutici sono avanzati significativamente, con terapie mirate disponibili che possono affrontare specificamente la risposta iperinfiammatoria in molti casi.

Per i pazienti sottoposti a trattamenti noti per potenzialmente scatenare tempeste citochiniche (come la terapia con cellule CAR T), un monitoraggio ravvicinato e la segnalazione tempestiva dei sintomi agli operatori sanitari è essenziale per il rilevamento precoce e la gestione.

Informazioni sulla fonte

Titolo originale dell'articolo: Tempesta Citochinica
Autori: David C. Fajgenbaum, MD e Carl H. June, MD
Pubblicazione: The New England Journal of Medicine, 3 dicembre 2020
DOI: 10.1056/NEJMra2026131

Questo articolo a misura di paziente si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria originariamente pubblicate su The New England Journal of Medicine. È stato adattato per rendere le informazioni mediche complesse più accessibili preservando tutti i fatti essenziali, i dati e le implicazioni cliniche della pubblicazione scientifica originale.