Mutationen in Tumoren erhalten die meiste Aufmerksamkeit, wenn wir über Präzisionsmedizin sprechen. Aber andere Arten von genetischen Veränderungen in Tumoren spielen eine ebenso wichtige Rolle bei der Entstehung und dem Fortschreiten von Krebs. Was ist Epigenetik? Wie erhöht die DNA-Methylierung im Tumor und bei Patienten das Krebsrisiko? Führender Experte für Darmkrebsgenetik diskutiert Darmkrebs. Dr. C. Richard Boland, MD. Krebsgenetik und -genomik ist der treibende Faktor in der Krebsdiagnostik und -behandlung, der Revolution der Präzisionsmedizin. Die meiste Aufmerksamkeit richtet sich auf Mutationen in tumorverursachenden Genen. Aber Sie haben eine andere wichtige Form von genetischen Veränderungen bei Darmkrebs, die so genannte Epigenetik, ausgiebig untersucht. Epigenetische Mechanismen fungieren als Aus-Ein-Hauptschalter für krebsverursachende oder krebsbekämpfende Gene. Daher sind epigenetische Mechanismen sehr wichtig für die Entstehung von Dickdarmkrebs und das Fortschreiten von Dickdarmkrebs. Was sind die wichtigsten epigenetischen Faktoren bei Darmkrebs? Wie helfen epigenetische Informationen bei der Vorbeugung, Diagnose und Behandlung von Darmkrebs? Epigenetik ist die Lehre von Veränderungen in der Genexpression, die ohne eine Veränderung der DNA-Sequenz auftreten. Das erste epigenetische Phänomen, das entdeckt wurde, war die DNA-Methylierung. Es gibt also DNA-Sequenzen, die aus vielen „C“ und „G“ bestehen. Diese werden "CpG"-Sites genannt. "C" steht für Cytosin, "P" steht für Phosphodiesterbindung, "G" steht für Guanin. Die meisten CpG-Sites wurden aus dem Genom herausgeschnitten. Die verbleibenden befinden sich hauptsächlich in den Promotorregionen von Zellen. ["Promotor" ist der Teil des Gens, der die Genaktivierung initiiert.] Es gibt einen Methylierungsschritt des Cytosins, der auftreten kann. Es ist sehr sorgfältig geregelt. Wenn Sie viele der Cytosine in den CpG-Stellen methylieren, ändert sich die Konfiguration der DNA. Dadurch wird der Promotor des Gens ausgeschaltet. Dieser Ein-Aus-Schalter ist jetzt in einer AUS-Position verriegelt, und das bringt dieses Gen zum Schweigen. Und bestimmte Gene werden für normale physiologische Zwecke zum Schweigen gebracht. Die meisten Gene braucht man in den meisten Zellen nicht. Manchmal verursacht eine übermäßige Entzündung eine übermäßige DNA-Methylierung. Dr. C. Richard Boland, MD. Wir kennen die Gründe größtenteils nicht, aber in bestimmten Situationen wird die DNA-Methylierung übermäßig und beginnt, Gene abzuschalten, die die Zelle wirklich braucht, um erfolgreich zu sein. Und wenn das passiert, können Sie Tumorsuppressorgene ausschalten, und ein Krebs kann entstehen, indem Sie eine Konstellation von Tumorsuppressorgenen zum Schweigen bringen. Wenn dies auftritt, nennen wir es den „CpG-Insel-Methylator-Phänotyp“ oder „CIMP“. Diese abnormale DNA-Methylierung verursacht wahrscheinlich 30 bis 40 % aller Krebserkrankungen. Die Bedeutung des „CpG Island Methylator Phänotyps“ wurde uns bewusst, als wir das Lynch-Syndrom [erblicher Darmkrebs] untersuchten. Wir fanden heraus, dass 15 % aller Dickdarmkrebserkrankungen eine Mikrosatelliteninstabilität aufwiesen, mit anderen Worten, sie hatten Merkmale von Darmkrebs mit Lynch-Syndrom. Aber wir wussten, dass es ein zu großer Anteil war – 15 % aller Dickdarmkrebspatienten könnten nicht alle auf das Lynch-Syndrom zurückzuführen sein. Wir fanden heraus, dass von diesen 15 % der Darmkrebserkrankungen mit Mikrosatelliteninstabilität nur etwa 3 % ein Lynch-Syndrom hatten. Aber weitere 12 % hatten eine Methylierung und Stummschaltung eines der DNA-Mismatch-Reparaturgene. Dr. C. Richard Boland, MD. Insbesondere das MLH1-Gen. Dieser Dickdarmkrebstumor hat also nicht nur viel Methylierung und CIMP-Darmkrebstyp. Nachdem diese Genmethylierung über mehrere Jahre erfolgt ist – wir denken zufällig – werden beide Allele des MLH1-Gens methyliert und stummgeschaltet. Jetzt bekommen Sie eine Mikrosatelliteninstabilität, die auf die Genmethylierung gelegt wird. Die Rolle des MLH1-Gens zu finden, war wahrscheinlich der erste große Schritt vorwärts, um die Rolle der Methylierung bei Dickdarmkrebs zu verstehen. Dann fanden wir andere Tumorsuppressorgene. Zum Beispiel fanden wir das P-16-Gen und andere Gene, die bei Krebs häufig methyliert waren. Das war also ein großer Teil der epigenetischen Krebsforschung. Betrachten Sie die Genmethylierung. Dr. Anton Titov, MD.