Epigenetica nel Cancro Colorettale: Come la Metilazione del DNA Silenzia i Geni Oncosoppressori

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• Cos'è l'Epigenetica nel Cancro?
• Meccanismo della Metilazione del DNA Spiegato
• Fenotipo Metilatore delle Isole CpG (CIMP) nel Cancro del Colon
• Scoperta del Gene MLH1 e Instabilità dei Microsatelliti
• Altri Geni Oncosoppressori Metilati
• Implicazioni Cliniche per la Diagnosi del Cancro
• Trascrizione Completa

Cos'è l'Epigenetica nel Cancro?

L'epigenetica si riferisce a cambiamenti nell'espressione genica che avvengono senza alterazioni della sequenza del DNA stesso. Il Dott. C. Richard Boland, MD sottolinea che, sebbene le mutazioni genetiche ricevano maggiore attenzione nella medicina di precisione, le modificazioni epigenetiche fungono da interruttori principali che attivano o silenziano i geni correlati al cancro. Questi meccanismi svolgono un ruolo critico nell'iniziazione e progressione del cancro colorettale.

Meccanismo della Metilazione del DNA Spiegato

Il principale meccanismo epigenetico coinvolge la metilazione del DNA nei siti CpG - sequenze in cui i nucleotidi di citosina (C) e guanina (G) sono connessi da un legame fosfodiesterico (p). Il Dott. C. Boland, MD, spiega che la metilazione della citosina in queste regioni promotrici cambia la configurazione del DNA, bloccando efficacemente i geni in una posizione "spenta". Sebbene un certo silenziamento genico sia normale, una metilazione eccessiva dovuta a infiammazione o altri fattori può sopprimere pericolosamente i geni oncosoppressori.

Fenotipo Metilatore delle Isole CpG (CIMP) nel Cancro del Colon

Quando modelli anomali di metilazione del DNA silenziano simultaneamente più geni oncosoppressori, si crea ciò che i ricercatori chiamano il Fenotipo Metilatore delle Isole CpG (CIMP). Il Dott. C. Richard Boland, MD nota che questo fenomeno probabilmente guida il 30-40% di tutti i cancri. Nel cancro colorettale in particolare, il CIMP rappresenta una via molecolare distinta separata dalla carcinogenesi tradizionale guidata da mutazioni.

Scoperta del Gene MLH1 e Instabilità dei Microsatelliti

Una svolta si è verificata quando il team del Dott. Boland ha investigato perché il 15% dei cancri del colon mostrava instabilità dei microsatelliti (MSI) - un segno distintivo della sindrome di Lynch - eppure solo il 3% aveva effettivamente questa condizione ereditaria. Hanno scoperto che il 12% dei casi risultava dal silenziamento per metilazione del gene di riparazione degli errori di appaiamento MLH1. Questa alterazione epigenetica crea MSI senza mutazioni genetiche sottostanti, dimostrando come la metilazione da sola possa mimare modelli di cancro ereditario.

Altri Geni Oncosoppressori Metilati

Oltre a MLH1, la ricerca del Dott. C. Richard Boland, MD ha identificato ulteriori geni oncosoppressori frequentemente silenziati da metilazione nel cancro colorettale, incluso il gene P16. Queste scoperte hanno ampliato la comprensione di come i cambiamenti epigenetici collaborino con le mutazioni genetiche per guidare la progressione del cancro attraverso molteplici vie parallele.

Implicazioni Cliniche per la Diagnosi del Cancro

La scoperta del CIMP e della MSI correlata alla metilazione ha significative implicazioni diagnostiche. Il Dott. C. Boland, MD, sottolinea che i test epigenetici possono ora distinguere tra la sindrome di Lynch ereditaria e la MSI sporadica indotta da metilazione nei pazienti con cancro colorettale. Questa differenziazione precisa guida lo screening appropriato per i pazienti e le loro famiglie, aprendo allo stesso tempo nuove vie per terapie epigenetiche mirate.

Trascrizione Completa

Dott. Anton Titov, MD: Le mutazioni nei tumori ricevono la maggior parte dell'attenzione quando parliamo di medicina di precisione. Ma un altro tipo di alterazione genetica nei tumori svolge un ruolo ugualmente importante nell'iniziazione e progressione del cancro. Cos'è l'epigenetica? Come aumenta il rischio di cancro la metilazione del DNA nei tumori e nei pazienti?

Un esperto leader in genetica del cancro colorettale discute il cancro del colon.

Dott. C. Boland, MD: La genetica e la genomica del cancro sono i motori della rivoluzione nella diagnostica e nel trattamento del cancro—la medicina di precisione. La maggior parte dell'attenzione è focalizzata sulle mutazioni nei geni che causano il tumore. Ma ho studiato estesamente un'altra forma maggiore di cambiamento genetico nel cancro colorettale chiamata epigenetica.

I meccanismi epigenetici agiscono come interruttori principali di accensione-spegnimento per i geni che causano il cancro o combattono il cancro. In quanto tali, i meccanismi epigenetici sono molto importanti per l'iniziazione e la progressione del cancro del colon.

Dott. Anton Titov, MD: Quali sono i principali fattori epigenetici nel cancro colorettale? Come aiuta l'informazione epigenetica a prevenire, diagnosticare e trattare il cancro del colon?

Dott. C. Boland, MD: L'epigenetica è lo studio delle alterazioni nell'espressione genica che avvengono senza un cambiamento nella sequenza del DNA. Il primo fenomeno epigenetico scoperto è stato la metilazione del DNA.

Ci sono sequenze di DNA che consistono di molti nucleotidi "C" e "G". Questi sono chiamati siti "CpG". "C" sta per citosina, "P" sta per legame fosfodiesterico, e "G" sta per guanina. La maggior parte dei siti CpG sono stati eliminati dal genoma. Quelli che rimangono sono localizzati principalmente nelle regioni promotrici dei geni.

Il promotore è la parte di un gene che inizia l'attivazione genica. Può avvenire un passo di metilazione della citosina, ed è molto attentamente regolato. Se si metilano molte delle citosine nei siti CpG, cambia la configurazione del DNA. Questo spegne il promotore del gene.

Quell'interruttore di accensione-spegnimento è ora bloccato in posizione SPENTA, silenziando quel gene. Certi geni sono silenziati per scopi fisiologici normali—non servono la maggior parte dei geni nella maggior parte delle cellule.

A volte un'infiammazione eccessiva causa un'eccessiva metilazione del DNA. In gran parte, non conosciamo le ragioni. Ma in certe situazioni, la metilazione del DNA diventa eccessiva e inizia a spegnere geni di cui la cellula ha realmente bisogno per funzionare con successo.

Quando ciò avviene, si possono spegnere geni oncosoppressori, e il cancro può svilupparsi silenziando qualche costellazione di geni oncosoppressori. Chiamiamo questo il "Fenotipo Metilatore delle Isole CpG" o "CIMP". Questa metilazione anomala del DNA probabilmente guida dal 30 al 40% di tutti i cancri.

Ci siamo resi conto dell'importanza del CIMP quando abbiamo studiato la sindrome di Lynch (cancro colorettale ereditario). Abbiamo trovato che il 15% di tutti i cancri del colon aveva instabilità dei microsatelliti—in altre parole, avevano caratteristiche del cancro colorettale della sindrome di Lynch.

Ma sapevamo che il 15% di tutti i pazienti con cancro del colon non poteva essere dovuto alla sindrome di Lynch. Abbiamo trovato che tra questi 15% di cancri colorettali con instabilità dei microsatelliti, solo circa il 3% aveva la sindrome di Lynch. Un altro 12% aveva metilazione e silenziamento di uno dei geni di riparazione degli errori di appaiamento del DNA—specificamente, il gene MLH1.

Quel tumore del cancro del colon non solo ha un'estesa metilazione e un tipo di cancro del colon CIMP. Dopo che quella metilazione genica avviene per diversi anni—per caso casuale, pensiamo—entrambi gli alleli del gene MLH1 sono metilati e silenziati. Ora si ottiene instabilità dei microsatelliti stratificata sulla metilazione genica.

Scoprire il ruolo del gene MLH1 è stato probabilmente il primo grande passo avanti nella comprensione del ruolo della metilazione nel cancro del colon. Poi abbiamo trovato altri geni oncosoppressori, come il gene P-16 e altri che erano frequentemente metilati nel cancro.

Quella è stata una grande parte della ricerca sul cancro epigenetico—osservare la metilazione genica.