Optimierung der Multiplen Myelom-Therapie mit fortschrittlichen Medikamentenkombinationen

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• Therapieentwicklung beim Myelom
• Minimale Resterkrankung (MRD)-Negativität als neues Ziel
• Fortschrittliche Nachweistechnologien
• Dreifach- versus Zweifachkombinationen
• Vierfachkombinationstherapie
• Zukünftige Therapierichtungen
• Vollständiges Transkript

Therapieentwicklung beim Myelom

Dr. Nikhil Munshi, MD, hebt einen bedeutenden Wandel in der Behandlung des Multiplen Myeloms hervor. In den letzten fünf Jahren wurden mindestens sechs neue Medikamente zugelassen. Zweifachkombinationen wurden größtenteils durch Drei- oder Vierfachkombinationen abgelöst. Diese Entwicklung hat die Behandlungsergebnisse der Patienten erheblich verbessert. Dr. Anton Titov, MD, bespricht diese Fortschritte mit Dr. Nikhil Munshi, MD. Die Ansprechraten liegen in vielen Fällen nahe bei 100%.

Minimale Resterkrankung (MRD)-Negativität als neues Ziel

Das Therapieziel hat sich über die vollständige Remission hinaus erweitert. Der neue Maßstab ist die minimale Resterkrankung (MRD)-Negativität. Dr. Nikhil Munshi, MD, erläutert, dass die vollständige Remission historisch durch Knochenmarkuntersuchungen definiert wurde. Diese Methode konnte etwa eine Myelomzelle unter 100 Zellen erkennen. Das Erreichen von MRD-Negativität signalisiert ein deutlich tieferes Ansprechen. Es ist ein entscheidender Prädiktor für den langfristigen Therapieerfolg.

Fortschrittliche Nachweistechnologien

Fortschrittliche Technologien sind entscheidend für die Definition von MRD-Negativität. Dr. Nikhil Munshi, MD, beschreibt zwei Hauptmethoden: Next-Generation-Sequenzierung, die eine extrem hohe Sensitivität bietet, und Mehrfarben-Durchflusszytometrie mit 10 bis 12 Farben als weiteres leistungsstarkes Werkzeug. Diese Technologien können eine Myelomzelle unter einer Million normaler Zellen identifizieren. Das entspricht einer 10.000-fachen Steigerung der Nachweissensitivität gegenüber älteren Methoden.

Dreifach- versus Zweifachkombinationen

Klinische Studien belegen eindeutig die Überlegenheit von Dreifachkombinationen. Dr. Nikhil Munshi, MD, weist darauf hin, dass diese typischerweise ein Steroid mit zwei wichtigen Medikamentenklassen kombinieren – einem Proteasominhibitor und einem immunmodulatorischen Medikament als Rückgrat. Diese Kombination hat sich als signifikant wirksamer erwiesen als Zweifachtherapien, sowohl bei den Ansprechraten als auch beim progressionsfreien Überleben.

Vierfachkombinationstherapie

Die nächste Stufe besteht darin, ein viertes Medikament hinzuzufügen. Dr. Nikhil Munshi, MD, identifiziert CD38-targetierende monoklonale Antikörper als diesen vierten Wirkstoff. Diese Antikörper binden an ein spezifisches Protein auf Myelomzellen. Studien zeigen, dass Vierfachkombinationen bessere Ansprechraten erzielen als Dreifachkombinationen und bei etwa 50% der Patienten eine MRD-Negativität erreichen. Dies stellt den aktuellen Goldstandard in der Induktionstherapie dar.

Zukünftige Therapierichtungen

Laufende Forschung verfeinert kontinuierlich die Behandlung des Multiplen Myeloms. Dr. Nikhil Munshi, MD, erwähnt zahlreiche Studien in verschiedenen Ländern, die verschiedene Permutationen der verfügbaren Medikamentenklassen vergleichen. Die optimale Kombination umfasst wahrscheinlich einen Proteasominhibitor, ein immunmodulatorisches Medikament, ein Steroid und einen CD38-Antikörper. Dr. Anton Titov, MD, erkundet diese zukünftigen Richtungen mit Dr. Nikhil Munshi, MD. Das Ziel bleibt, das bestmögliche Ansprechen für jeden Patienten zu erreichen.

Vollständiges Transkript

Dr. Nikhil Munshi, MD: In den letzten fünf Jahren wurden mindestens sechs neue Medikamente für das Multiple Myelom zugelassen. Zweifachkombinationen wurden nun durch Drei- oder Vierfachkombinationen ersetzt, und die Ansprechraten liegen, wie Sie erwähnten, nahe bei 100%, wobei bei über 50% der Patienten mit Multiplem Myelom eine vollständige Remission erreicht wird.

Wie identifizieren wir also die effizienteste Kombination neuer Medikamente für das Multiple Myelom in der Induktionsbehandlung und auch in Erhaltungstherapieschemata? Es ist ein gutes Problem – ein Erfolgsproblem –, dass viele Behandlungen uns 100% Ansprechraten liefern.

Weil wir 100% Ansprechraten erreichen, konzentrieren wir uns zunehmend auf die sogenannte minimale Resterkrankung (MRD)-Negativität. Um MRD einfach zu beschreiben: Bislang – oder bis vor kurzem – bestimmten wir das Ansprechen und bezeichneten es als komplettes Ansprechen, wenn ein Knochenmarktest keine Myelomzellen im Knochenmark nachweisen konnte. Das war eine der Voraussetzungen, um jemanden in kompletter Remission zu bezeichnen.

Diese Bestimmung der Knochenmarknegativität basierte auf der regulären pathologischen Untersuchung unter dem Mikroskop, bei der wir Myelomzellen mit einer Sensitivität von etwa einer Zelle unter 100 erkennen konnten. Wenn also eine Myelomzelle unter 100 Zellen vorhanden war, konnten wir sie möglicherweise durch die verwendete Färbung finden. Das war bis vor kurzem unser Standard.

Jetzt ermöglichen uns neuere Technologien – sequenzierungsbasierte Methoden und Mehrfarben-Durchflusszytometrie mit 10 und 12 Farben –, eine Myelomzelle unter einer Million zu identifizieren. Das entspricht einer 10.000-fach höheren Erfassungstiefe der Myelomzellpräsenz.

Durch den Einsatz dieser hochempfindlichen Methoden definieren wir das Ansprechen neu. Unser Ziel ist jetzt nicht nur die vollständige Remission, sondern die MRD-Negativität, die noch nicht bei 100% der Patienten erreicht wird – aktuell bei etwa 50%.

Mit solchen Methodologien beginnen wir, multiple Medikamentenkombinationen zu vergleichen. In vielen Studien wurde klar gezeigt, dass drei Medikamente besser sind als zwei. Die drei Medikamente umfassen üblicherweise ein Steroid sowie zwei Hauptwirkstoffe: einen Proteasominhibitor und ein immunmodulatorisches Medikament. Das ist eindeutig belegt.

Jetzt sind wir alle gierig – wir wollen mehr erreichen. Wir wollen, dass 100% der Patienten das bestmögliche Ansprechen haben. Also begannen wir, ein viertes Medikament hinzuzufügen: einen Antikörper, der ein Zelloberflächenmolekül namens CD38 targetiert.

Diese CD38-Antikörper sind zu einer wichtigen Komponente von Vierfachkombinationen geworden: die drei beschriebenen plus der vierte Antikörper. Mehrere Studien zeigen, dass vier Medikamente bessere Ansprechraten und ein längeres progressionsfreies Überleben im Vergleich zu drei Medikamenten bieten.

Also sind vier Medikamente besser. Da jedoch multiple Permutationen und Kombinationen verfügbar sind, laufen viele Studien parallel in verschiedenen Ländern und Regionen, um herauszufinden, welche Kombination optimal sein könnte.

Höchstwahrscheinlich würde die allgemeine Analyse ergeben, dass ein Proteasominhibitor, ein CD38-Antikörper, ein immunmodulatorisches Medikament und ein Steroid – diese vier Medikamente – derzeit das beste Induktionsansprechen bieten, üblicherweise mit etwa 50% MRD-Negativität und insgesamt 100% Ansprechraten.