Immunothérapie du cancer colorectal avec instabilité microsatellitaire élevée : Keytruda et médecine de précision

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• Pourquoi les tumeurs MSI-H répondent mieux à l'immunothérapie
• Quand la chimiothérapie échoue dans le cancer du côlon MSI-H
• Keytruda et autres inhibiteurs de points de contrôle immunitaires
• Comment la localisation du cancer colorectal prédit le statut MSI
• L'avenir des tests de méthylation de l'ADN et des microARN
• Personnalisation du traitement du cancer colorectal
• Transcript intégral

Pourquoi les tumeurs MSI-H répondent mieux à l'immunothérapie

Le Dr C. Richard Boland, MD, explique que les cancers colorectaux avec instabilité microsatellitaire (MSI) présentent deux caractéristiques majeures : ils évoluent souvent de manière moins agressive, mais résistent paradoxalement à la chimiothérapie conventionnelle. « Ces patients avaient plus de chances de survivre à leur tumeur, mais moins de chances de répondre aux traitements classiques », précise-t-il. Les avancées récentes montrent que les tumeurs MSI-H répondent remarquablement bien aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires comme le Keytruda (pembrolizumab), ce qui rend le test MSI indispensable avant toute planification thérapeutique.

Quand la chimiothérapie échoue dans le cancer du côlon MSI-H

Historiquement, tous les patients atteints d’un cancer colorectal de stade 3 recevaient une chimiothérapie, malgré des réponses variables. « La majorité des patients de stade 3 ne présentaient pas de réduction tumorale significative, mais tous subissaient la toxicité du traitement », observe le Dr C. Richard Boland, MD. Le test MSI permet désormais d’identifier ceux qui tirent peu de bénéfice des médicaments cytotoxiques. Le Dr Boland souligne : « Certains patients endurent toute la toxicité sans réponse thérapeutique s’ils ont des tumeurs MSI-H. » D’où l’importance cruciale du dépistage des biomarqueurs avant toute initiation thérapeutique.

Keytruda et autres inhibiteurs de points de contrôle immunitaires

Les immunothérapies comme le Keytruda (pembrolizumab), le Yervoy (ipilimumab) et l’Opdivo (nivolumab) marquent un tournant dans la prise en charge des cancers colorectaux MSI-H. « Ce sont les véritables innovations dans le traitement du cancer colorectal », affirme le Dr Boland. Contrairement à la chimiothérapie qui cible directement les cellules cancéreuses, les inhibiteurs de points de contrôle lèvent les freins du système immunitaire, permettant à l’organisme de reconnaître et de détruire plus efficacement les tumeurs MSI-H. Les essais cliniques montrent des résultats nettement supérieurs avec ces thérapies ciblées par rapport aux approches traditionnelles.

Comment la localisation du cancer colorectal prédit le statut MSI

L’emplacement de la tumeur donne des indices précieux sur les marqueurs génétiques. Le Dr C. Richard Boland, MD, indique : « 90 % des tumeurs MSI-H sporadiques et deux tiers des cancers liés au syndrome de Lynch se développent dans le côlon proximal. » Cette distribution anatomique aide les cliniciens à prioriser les tests. « Tout cancer du côlon proximal doit conduire à une évaluation MSI », recommande le Dr Boland. La forte corrélation entre les tumeurs du côté droit et le statut MSI facilite l’application de la médecine de précision en pratique clinique.

L'avenir des tests de méthylation de l'ADN et des microARN

Si le test MSI guide aujourd’hui les décisions d’immunothérapie, le Dr Boland anticipe un profilage moléculaire plus complet. « Nous entrons dans l’ère des signatures de méthylation de l’ADN et de l’analyse des microARN », explique-t-il. Ces tests avancés permettront de mieux prédire les réponses à certaines chimiothérapies et aux traitements ciblés au-delà de l’immunothérapie. Le Dr Boland envisage un profilage tumoral complet devenant la norme : « Nous apparierons les signatures génétiques aux traitements optimaux au fur et à mesure que la médecine de précision évoluera. »

Personnalisation du traitement du cancer colorectal

Le Dr C. Richard Boland, MD, insiste sur l’importance des stratégies thérapeutiques sur mesure. « L’objectif est d’identifier qui bénéficiera de la chimiothérapie versus l’immunothérapie », déclare-t-il. Pour les patients MSI-H, les inhibiteurs de points de contrôle offrent souvent de meilleurs résultats avec moins d’effets secondaires que les schémas traditionnels. Le Dr Boland conclut : « En associant la biologie tumorale aux thérapies ciblées, nous concrétisons une véritable médecine personnalisée dans la prise en charge du cancer colorectal. » Cette approche minimise la toxicité inutile tout en maximisant l’efficacité pour chaque patient.

Transcript intégral

Dr Anton Titov, MD : Traitement du cancer colorectal par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires. Comment sélectionner les patients pour l’immunothérapie anticancéreuse ? Inhibiteurs de points de contrôle dans le cancer colorectal : Keytruda (pembrolizumab), Yervoy (ipilimumab), Opdivo (nivolumab), Ofatumumab (Arzerra).

Dr C. Boland, MD : Les tumeurs colorectales avec instabilité microsatellitaire avaient un meilleur pronostic naturel. Deux phénomènes coexistaient. Les patients atteints de ces cancers étaient plus susceptibles de survivre à leur tumeur. Mais nous avions peu de chances de les aider avec une chimiothérapie standard.

Dr C. Boland, MD : C’était la première étape vers la médecine personnalisée. Aujourd’hui, nous commençons à évaluer les signatures de méthylation de l’ADN et les profils de microARN des tumeurs, ce qui nous aidera à déterminer quelle chimiothérapie a plus de chances de fonctionner, et laquelle sera moins efficace. Avec le temps, nous apparierons les signatures génétiques tumorales aux traitements spécifiques.

Dr C. Boland, MD : Pour l’instant, nous disposons surtout des médicaments ciblant l’amplification du récepteur de l’EGF, qui n’apportent qu’un bénéfice modeste dans le cancer colorectal. Mais l’an dernier, il a été démontré que les tumeurs colorectales MSI répondent massivement aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires.

Dr C. Boland, MD : Ainsi, progressivement, nous avançons. Le marqueur MSI a servi de phare dans le traitement de précision du cancer colorectal. Il apparaît que les patients avec des tumeurs MSI ne tirent pas profit de la chimiothérapie cytotoxique traditionnelle. En revanche, ils peuvent bénéficier considérablement des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires.

Dr C. Boland, MD : Ce sont les grandes nouveautés dans le traitement du cancer colorectal. Il est crucial de souligner que certains patients subissent toute la toxicité de la chimiothérapie sans réponse thérapeutique s’ils présentent une instabilité microsatellitaire.

Dr C. Boland, MD : D’un autre côté, les inhibiteurs de points de contrôle étaient déjà utilisés dans d’autres cancers. Désormais, en testant le statut MSI, nous saurons si ces traitements peuvent bénéficier à ce sous-groupe de patients atteints de cancer colorectal.

Dr Anton Titov, MD : Exactement.

Dr C. Boland, MD : Historiquement, les oncologues savaient qu’en traitant une population de patients atteints d’un cancer colorectal de stade 3, la survie s’améliorait globalement. Ils savaient aussi que la plupart de ces patients ne obtenaient pas de réponse tumorale spectaculaire. Pourtant, tous étaient traités, et tous étaient exposés à la toxicité de la chimiothérapie.

Dr C. Boland, MD : Maintenant, si nous pouvons identifier ceux qui répondront à la chimiothérapie et leur administrer, et exclure ceux qui n’y répondront pas pour leur trouver un traitement adapté, alors nous pourrons vraiment exploiter l’idée de la thérapie de précision et de la médecine personnalisée.

Dr Anton Titov, MD : Un point supplémentaire peut-être : l’instabilité microsatellitaire est-elle liée à la localisation de la tumeur colorectal ?

Dr C. Boland, MD : Oui. L’instabilité microsatellitaire survient dans presque toutes les tumeurs du syndrome de Lynch. Deux tiers des cancers colorectaux liés à ce syndrome se situent dans le côlon proximal. Fait intéressant, les tumeurs avec hyperméthylation du gène MLH1 et instabilité microsatellitaire acquise – non héréditaires – sont aussi localisées à 90 % dans le côlon proximal.

Dr C. Boland, MD : Ainsi, devant tout cancer colorectal proximal, il faut envisager de vérifier le statut MSI, car cela ouvre la voie à un traitement plus spécifique. L’instabilité microsatellitaire est un marqueur lié à la localisation tumorale.

Dr Anton Titov, MD : L’inverse est également vrai – la localisation peut alerter le clinicien sur le type de marqueur à rechercher, puisque le statut MSI influence le choix de la chimiothérapie susceptible d’aider le patient.

Dr C. Boland, MD : Tout à fait, oui !