Rétablir la fonction immunitaire pour guérir un cancer de la peau résistant

Sommaire

• Contexte : Comprendre le cancer cutané et le HPV
• Histoire du patient : Un parcours médical complexe
• Méthodes d'investigation des chercheurs
• Analyse détaillée du cancer cutané
• Découvertes génétiques et immunitaires
• Stratégie thérapeutique complète
• Résultats du traitement et récupération immunitaire
• Implications pour les patients
• Limites et considérations de l'étude
• Informations sur la source

Contexte : Comprendre le cancer cutané et le HPV

Les cancers de la peau, dont le carcinome épidermoïde cutané (CEC), sont les cancers les plus fréquents aux États-Unis et dans le monde. Bien que la plupart aient un bon pronostic, environ 3 à 5 % des patients développent une forme localement avancée ou métastatique potentiellement mortelle. Le rôle de l'exposition aux ultraviolets (UV), du phototype, de l'âge et du sexe dans la cancérogenèse cutanée est bien établi, mais la contribution de certains virus et de la surveillance immunitaire restait mal comprise.

Les papillomavirus humains β-cutanés (β-HPV) étaient initialement considérés comme des facilitateurs précoces selon un modèle « hit-and-run », favorisant les dommages à l'ADN induits par les UV avant de devenir superflus pour le maintien du cancer. Ce mécanisme diffère de celui des HPV muqueux (comme ceux impliqués dans le cancer du col de l'utérus), où le virus pilote directement l'oncogenèse via l'expression continue d'oncogènes viraux. Le rôle de l'échappement immunitaire—mécanisme par lequel les cancers évitent le système immunitaire—dans le développement des cancers cutanés était également incertain, bien que les patients immunodéprimés présentent des taux plus élevés de ces cancers.

Histoire du patient : Un parcours médical complexe

La patiente de l'étude était une femme de 34 ans ayant des antécédents de méningite cryptococcique (infection fongique grave touchant le cerveau et les yeux) et présentant des maladies évolutives liées au HPV. Elle souffrait notamment de :

• Condylomes buccaux (lésions verruqueuses)
• Lésions verruqueuses diffuses (modifications cutanées verruqueuses étendues)
• Multiples CEC cutanés récidivants sur peau photo-exposée
• 43 lésions ou sites différents confirmés par biopsie

Sa susceptibilité aux infections et cancers cutanés était initialement attribuée à une immunodéficience combinée et une radiosensibilité causées par un déficit en ZAP70 et des variants bialléliques de RNF168. Le défaut de réparation de l'ADN médié par les UV dû aux mutations RNF168 dans les cellules cutanées était considéré comme augmentant substantiellement les risques et réduisant les bénéfices d'une transplantation de cellules hématopoïétiques (TCH, aussi appelée greffe de moelle osseuse).

Le développement d'un CEC cutané invasif récidivant sur le front, résistant à plusieurs résections chirurgicales agressives et à une immunothérapie par inhibiteurs de points de contrôle, a motivé son adressage aux National Institutes of Health pour évaluation et traitement spécialisés.

Méthodes d'investigation des chercheurs

La patiente a signé un consentement éclairé pour son inclusion dans trois études cliniques et a été évaluée au NIH Clinical Center. Les chercheurs ont utilisé plusieurs techniques avancées pour comprendre sa condition :

1. Analyse par cytométrie en flux pour l'immunophénotypage des lymphocytes T
2. Analyse fonctionnelle de l'activation et de la prolifération des lymphocytes T
3. Analyse des réponses lymphocytaires T spécifiques du HPV
4. Évaluation des capacités de réparation de l'ADN
5. Analyse par Western blot de la signalisation ZAP70
6. Analyse histologique et moléculaire du CEC cutané
7. Génotypage HPV et identification des variants somatiques dans les gènes impliqués dans le cancer

Toutes les méthodes expérimentales et protocoles cliniques ont été approuvés par le comité d'éthique institutionnel du NIH pour garantir le respect des standards de recherche éthique.

Analyse détaillée du cancer cutané

Le CEC frontal présentait des caractéristiques inquiétantes indiquant un haut risque de récidive et de dissémination :

• Grande taille : 5,2 cm
• Invasion profonde : 6 mm de profondeur
• Réaction stromale desmoplasique marquée (tissu fibreux dense entourant les cellules cancéreuses)
• Invasion périvasculaire et périneurale (cellules cancéreuses envahissant vaisseaux et nerfs jusqu'à 3 mm)
• Différenciation modérée à faible (cellules cancéreuses plus agressives)

Malgré les rapports antérieurs suggérant l'absence d'expression des β-HPV dans les CEC cutanés avancés, le séquençage ARN a révélé des taux élevés de transcription de HPV19—un variant β1-HPV associé aux cancers cutanés. L'analyse a montré :

• Deux jonctions internes dans le génome de HPV19 suggérant une recombinaison de l'ADN viral
• Cinq jonctions hôte-virus sur quatre chromosomes indiquant de multiples événements d'intégration
• Une transcription active des produits de HPV19 dans le CEC

Le séquençage ADN n'a identifié aucune mutation somatique driver communément associée au CEC cutané (gènes TP53, NOTCH1/2, ou CDKN2A) et aucune instabilité microsatellitaire. Le fardeau mutationnel tumoral était seulement de 5,7 mutations par mégabase—bien en deçà de la moyenne de 50 mutations par mégabase typiquement observée dans les CEC cutanés.

L'analyse des signatures mutationnelles n'a montré que des signatures modestes d'exposition aux UV (26 % contre 77 % en moyenne dans les CEC cutanés sporadiques), ainsi que des signatures de vieillissement, d'agents alkylants (25 %), et environ 50 % de patterns mutationnels inconnus.

Découvertes génétiques et immunitaires

Le séquençage complet de l'exome a confirmé un variant faux-sens homozygote de RNF168 (p.D103N) précédemment proposé comme conférant une hypersensibilité aux radiations. Cependant, ce variant présentait une fréquence allélique mineure élevée (0,14) dans la population américaine métissée et était prédit bénin dans les modèles informatiques.

Les tests fonctionnels ont montré une réponse normale de réparation de l'ADN aux cassures double-brin après irradiation, avec une cinétique de phosphorylation-déphosphorylation protéique normale et des taux d'apoptose et de mort cellulaire dans les limites de référence—supportant l'absence de sensibilité génétique aux radiations.

La découverte cruciale fut des variants faux-sens hétérozygotes composites de ZAP70 (c.733G→A, p.G245R ; et c.1505C→T, p.P502L) altérant des résidus hautement conservés du domaine carboxy-terminal-SH2 et du domaine kinase de ZAP70. Ces variants étaient prédits délétères et ségrégaient avec le phénotype pathologique dans la famille.

ZAP70 est crucial pour la signalisation du récepteur des lymphocytes T (TCR). Lorsque les lymphocytes T rencontrent leur cible spécifique, la transduction du signal implique un processus complexe faisant intervenir de multiples protéines. Les lymphocytes T CD4 et CD8 de la patiente montraient :

• Des taux réduits de ZAP70 phosphorylée après stimulation du TCR
• Un minimum de PLC-γ1 et ERK phosphorylées en aval (molécules clés de signalisation)
• Une altération profonde de l'activation et de la prolifération lymphocytaires T en réponse à la stimulation
• Une réponse minimale aux pools de peptides E6 de β1-HPV19

Stratégie thérapeutique complète

Après avoir écarté une hypersensibilité sous-jacente aux UV, les chercheurs ont attribué un rôle causal au défaut de signalisation TCR médié par ZAP70 pour les maladies mucocutanées HPV-récidivantes, incluant le CEC cutané lié à β1-HPV19.

Étant donné que ce CEC cutané invasif, inextirpable, à haut risque avec intégration génomique de β1-HPV19 était résistant aux traitements standards en raison du défaut sous-jacent de signalisation TCR, un plan de prise en charge intégré a été développé après exclusion de métastases à distance par tomographie par émission de positons.

L'approche thérapeutique incluait :

1. Une polychimiothérapie associant cétuximab, 5-fluorouracile et cisplatine
2. Une prophylaxie du CEC cutané par capécitabine et nicotinamide
3. Une transplantation de cellules hématopoïétiques (TCH) haplo-identique d'un donneur sauvage pour ZAP70 pour traiter définitivement l'immunodéficience sous-jacente

Résultats du traitement et récupération immunitaire

La patiente n'a présenté aucune complication clinique durant le traitement. Une résolution stable de toutes les maladies cutanées liées au HPV a été obtenue après la TCH et maintenue jusqu'au dernier suivi à 35 mois post-transplantation.

Après la prise de greffe du donneur haplo-identique sauvage pour ZAP70 :

• La fonction et l'intégrité de la signalisation TCR ont été complètement restaurées
• L'activation et la prolifération lymphocytaires T se sont normalisées
• Une expansion robuste des lymphocytes T spécifiques de HPV19 s'est produite
• Les patterns d'expression génique dans les lymphocytes T CD4 et CD8 au repos et après stimulation TCR sont devenus similaires à ceux observés chez les témoins sains

La résolution complète a inclus toutes les lésions cutanées faciales, les verrues vulgaires et planes sur la jambe et la main gauches, et le CEC cutané invasif récidivant antérieurement résistant à multiples traitements.

Implications pour les patients

Ce cas démontre que les β-HPV peuvent jouer un rôle oncogène direct dans le maintien du CEC cutané, non seulement comme facilitateurs précoces comme précédemment cru. La recherche montre que :

• Certaines immunodéficiences (spécifiquement les défauts ZAP70 affectant la signalisation TCR) peuvent créer des environnements permissifs pour les cancers HPV-induits
• Une évaluation génétique et immunologique complète peut identifier des causes sous-jacentes traitables de cancers résistants
• La restauration d'une fonction immunitaire adéquate par TCH peut résoudre même des maladies HPV-avancées résistantes
• La vaccination anti-HPV et les thérapies immunitaires pourraient avoir des applications plus larges que précédemment reconnu

Pour les patients avec cancers cutanés récidivants ou résistants, particulièrement ceux avec d'autres problèmes immuno-associés, cette recherche suggère qu'une évaluation immunitaire complète pourrait révéler des conditions sous-jacentes traitables. Le succès de cette approche souligne l'importance de considérer l'environnement immun dans le traitement du cancer et le potentiel des approches immunothérapeutiques même dans les cas avancés.

Limites et considérations de l'étude

Bien que ce cas apporte des insights révolutionnaires, plusieurs limites doivent être considérées :

• Il s'agit d'une étude de cas unique, et les résultats peuvent ne pas s'appliquer à tous les patients avec conditions similaires
• Les mutations génétiques spécifiques chez cette patiente sont rares, et la plupart des patients avec cancer cutané n'auront pas cette immunodéficience exacte
• La transplantation de cellules hématopoïétiques comporte des risques significatifs et n'est pas appropriée pour tous les patients
• Les résultats au-delà de 35 mois sont encore sous surveillance
• L'approche requiert des centres médicaux hautement spécialisés avec expertise en immunologie et oncologie

Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre la fréquence de mécanismes similaires chez d'autres patients avec cancers cutanés résistants et si des immunothérapies moins invasives pourraient obtenir des résultats similaires chez des patients avec différents types d'immunodéficiences.

Informations sur la source

Titre original de l'article : Resolution of Squamous-Cell Carcinoma by Restoring T-Cell Receptor Signaling

Auteurs : Stefania Pittaluga, Roshini S. Abraham, Peiying Ye, Jenna R.E. Bergerson, Isaac Brownell, Gabriel J. Starrett, Megan V. Anderson, Triscia Martin, Derek MacMath, Hye Sun Kuehn, Jyothi Padiadpu, Siqi Zhao, Sergio D. Rosenzweig, Roxane Tussiwand, Warren J. Leonard, Mark Raffeld, Danielle E. Arnold, Andrea Lisco

Publication : New England Journal of Medicine, 2025;393:469-78

DOI : 10.1056/NEJMoa2502114

Financement : National Institutes of Health

Cet article destiné aux patients s'appuie sur une recherche évaluée par des pairs initialement publiée dans le New England Journal of Medicine. Il conserve toutes les conclusions significatives, les points de données et les détails cliniques de l'étude originale tout en rendant l'information accessible aux patients et aux aidants.