Résumé : Pendant des décennies, les scientifiques ont attribué le vieillissement principalement aux dommages causés par la production d’énergie mitochondriale, les espèces réactives de l’oxygène (ERO) endommageant progressivement les tissus. Cependant, des expériences récentes ayant perturbé la fonction mitochondriale chez des vers, des mouches et des souris ont prolongé leur durée de vie jusqu’à 87 %, remettant en cause cette théorie. Bien que les premières preuves aient soutenu l’idée que l’efficacité mitochondriale était la clé de la longévité, des techniques de mesure plus précises ont révélé des incohérences, suggérant que les mécanismes du vieillissement sont plus complexes. De futures études utilisant des technologies émergentes pourraient clarifier le rôle des mitochondries au-delà des conditions artificielles de laboratoire.

Mitochondries et vieillissement : Remise en question des idées reçues sur les causes du vieillissement

Table des matières

• Pourquoi les mitochondries et le vieillissement sont importants
• Comment les chercheurs étudient le vieillissement mitochondrial
• Découvertes surprenantes sur les mitochondries et la longévité
• Implications pour les patients
• Ce que nous ignorons encore
• Conseils pratiques pour les patients
• Informations sur la source

Pourquoi les mitochondries et le vieillissement sont importants

La théorie mitochondriale du vieillissement est née d’observations montrant que les animaux à sang froid, comme les mouches, vivaient plus longtemps lorsqu’ils étaient refroidis (ce qui réduit le taux métabolique), tandis que des températures plus chaudes raccourcissaient leur durée de vie. Cette théorie du « taux de vie » suggérait que le vieillissement était déterminé par la vitesse de dépense énergétique. Les mammifères plus grands, comme les éléphants, dotés de métabolismes plus lents, vivaient plus longtemps que les souris au métabolisme rapide, ce qui semblait conforter cette idée.

En 1956, le scientifique Denham Harman a proposé que les radicaux libres (espèces réactives de l’oxygène ou ERO) générés lors de la production d’énergie mitochondriale causaient des dommages tissulaires cumulatifs — c’est la théorie du stress oxydatif. Les mitochondries sont ainsi devenues centrales dans la recherche sur le vieillissement, en tant que productrices d’énergie et principale source d’ERO. Les premières preuves semblaient solides : des études ont montré que :

• les dommages oxydatifs augmentaient avec l’âge chez les souris de laboratoire ;
• la restriction alimentaire réduisait ces dommages ;
• les espèces à longue durée de vie produisaient moins d’ERO mitochondriaux ;
• les animaux mutants à longue durée de vie résistaient mieux au stress oxydatif.

À la fin des années 1990, la plupart des scientifiques admettaient que l’efficacité mitochondriale déterminait les taux de vieillissement par l’équilibre des ERO. Mais des techniques de mesure améliorées allaient bientôt remettre en cause ce consensus.

Comment les chercheurs étudient le vieillissement mitochondrial

Les scientifiques utilisent plusieurs approches pour tester les théories du vieillissement mitochondrial, chacune ayant ses avantages :

Comparaison des espèces : Les chercheurs mesurent la production d’ERO mitochondriaux et les dommages oxydatifs dans les tissus d’animaux ayant différentes durées de vie. Par exemple, en comparant les rats-taupes nus, qui vivent plus de 28 ans, aux souris, dont la durée de vie est de 2 à 3 ans.

Manipulations génétiques : Les scientifiques modifient les gènes des animaux de laboratoire pour :

• surexprimer des antioxydants comme la superoxyde dismutase (SOD) ;
• désactiver les gènes antioxydants ;
• perturber la fonction mitochondriale en utilisant l’interférence par ARN (ARNi).

Mesure des dommages oxydatifs : Des techniques spécialisées évaluent les dommages tissulaires, mais les méthodes employées sont cruciales :

• Dommages à l’ADN : mesurés par les niveaux de 8-oxo-2-désoxyguanosine (oxo8dG), mais les méthodes d’extraction peuvent entraîner des erreurs de mesure allant jusqu’à 100 fois ;
• Dommages lipidiques : le test MDA-TBARS est moins précis que la mesure des isoprostanes.

Les chercheurs valident les résultats en vérifiant si les interventions modifient effectivement les dommages tissulaires comme prévu.

Découvertes surprenantes sur les mitochondries et la longévité

Les études du début des années 2000 ont commencé à contredire les théories établies :

Expériences sur les antioxydants : La réduction génétique des antioxydants chez les souris a augmenté les dommages à l’ADN mais n’a pas raccourci la durée de vie dans 6 études sur 7. La surexpression d’antioxydants a prolongé la résistance au stress cellulaire mais n’a pas augmenté la durée de vie dans la plupart des cas, sauf pour la catalase ciblant les mitochondries, qui a prolongé la durée de vie des souris.

Comparaisons d’espèces : Les rats-taupes nus vivent 10 fois plus longtemps que les souris mais présentent des dommages oxydatifs plus élevés dans plusieurs tissus, contredisant la théorie.

La perturbation mitochondriale prolonge la durée de vie :

• Vers (C. elegans) : Perturber les complexes mitochondriaux dès la naissance a prolongé la durée de vie moyenne de 32 à 87 % :
  • Perturbation du complexe I : augmentation de 87 % de la durée de vie
  • Perturbation du complexe III : augmentation de 32 %
  • Réduction de 40-80 % de l’ATP dans tous les cas
• Mouches des fruits : La suppression par ARNi des gènes mitochondriaux a prolongé la durée de vie des femelles de 8 à 19 % sans réduire l’ATP
• Souris : Les souris avec un gène mclk1 réduit (affectant l’ubiquinone mitochondriale) ont vécu 15 à 30 % plus longtemps

Étonnamment, ces perturbations ont prolongé la vie même chez les mutants génétiques à longue durée de vie et lorsqu’elles étaient induites seulement à l’âge adulte (chez les mouches et les vers).

Implications pour les patients

Ces découvertes modifient significativement notre compréhension du vieillissement :

Réévaluation du rôle des mitochondries : L’efficacité mitochondriale pourrait ne pas être le principal moteur du vieillissement comme on le pensait. Perturber la fonction mitochondriale peut prolonger la durée de vie chez plusieurs espèces, suggérant des mécanismes plus complexes.

Implications pour la recherche : Les scientifiques doivent explorer au-delà de la production d’ERO pour comprendre comment les perturbations mitochondriales affectent le vieillissement, y compris le timing développemental et les systèmes de réparation cellulaire.

Prudence concernant les produits anti-âge : Les compléments antioxydants ciblant les ERO mitochondriaux pourraient ne pas offrir les bénéfices anti-âge promis, étant donné que la plupart des manipulations antioxydantes n’ont pas affecté la durée de vie dans les études animales.

Ce que nous ignorons encore

D’importantes questions sans réponse subsistent :

Laboratoire vs nature : Toutes les expériences ont eu lieu dans des environnements de laboratoire contrôlés. Les animaux dans la nature font face à des facteurs de stress imprévisibles (pénurie alimentaire, prédateurs, changements de température) qui pourraient modifier les effets du vieillissement mitochondrial.

Défis de mesure : Les techniques actuelles de mesure des dommages oxydatifs ont des limitations significatives :

• Les mesures des dommages à l’ADN varient de 100 fois selon la méthode d’extraction ;
• Les tests courants de peroxydation lipidique sont moins précis que les nouvelles méthodes.

Preuves contradictoires : Certaines études soutiennent encore la théorie mitochondriale :

• La catalase ciblant les mitochondries a prolongé la durée de vie des souris ;
• Certaines espèces à longue durée de vie montrent effectivement une production d’ERO plus faible.

Différences entre espèces : Les effets ont varié entre les vers, les mouches et les souris, rendant les prédictions pour l’humain difficiles.

Conseils pratiques pour les patients

Alors que la recherche continue, les patients peuvent considérer ces approches fondées sur des preuves :

1. Restez informés avec prudence : Soyez sceptiques envers les compléments affirmant « booster la fonction mitochondriale » ou « réduire le stress oxydatif » jusqu’à ce que des preuves humaines confirment les bénéfices.
2. Concentrez-vous sur des stratégies éprouvées : La restriction alimentaire prolonge la durée de vie chez plusieurs espèces, bien que les mécanismes exacts restent flous.
3. Soutenez la recherche émergente : Les nouvelles technologies d’études de terrain pourraient clarifier le rôle des mitochondries dans le vieillissement réel.
4. Discutez avec vos médecins : Exprimez votre intérêt pour la santé mitochondriale mais insistez sur les interventions scientifiquement validées.

Comme l’a noté un chercheur : « Avant d’abandonner l’hypothèse mitochondriale, davantage d’expériences de terrain sont nécessaires. Heureusement, les technologies émergentes rendent cela possible. »

Informations sur la source

Recherche originale : « The Comparative Biology of Mitochondrial Function and the Rate of Aging » par Steven N. Austad

Publié dans : Integrative and Comparative Biology, Volume 58, Numéro 3, pp. 559–566 (2018)

DOI : 10.1093/icb/icy068

Note : Cet article adapté aux patients est basé sur une recherche évaluée par des pairs présentée lors de la réunion annuelle de la Society for Integrative and Comparative Biology.