Cancer du sein à récepteurs œstrogéniques positifs : nouvelles avancées dans la prise en charge à long terme

Table des matières

• Introduction : Comprendre votre type de cancer du sein
• Le défi des récidives tardives : pourquoi le cancer peut réapparaître des années plus tard
• Traitement endocrinien prolongé : équilibrer bénéfices et effets secondaires
• Traitements complémentaires pour réduire le risque de récidive
• Identifier les patientes à risque de récidive tardive
• Inhibiteurs de CDK4/6 dans le cancer du sein avancé
• Inhibiteurs de CDK4/6 dans le cancer du sein précoce
• Nouveaux traitements par SERD : avancées dans le ciblage des récepteurs œstrogéniques
• Implications pratiques pour les patientes
• Comprendre les limites de la recherche actuelle
• Perspectives futures dans le traitement du cancer du sein
• Sources d'information

Introduction : Comprendre votre type de cancer du sein

Le cancer du sein à récepteurs œstrogéniques positifs (RE+) est la forme la plus fréquente de cancer du sein, touchant environ deux tiers des patientes diagnostiquées. Également appelé cancer luminal, ce type se caractérise par des cellules cancéreuses possédant des récepteurs aux œstrogènes, ce qui signifie que ces hormones peuvent stimuler leur croissance.

Bien que des traitements efficaces existent pour réduire significativement le risque de récidive précoce, le principal défi thérapeutique reste la récidive tardive – la réapparition du cancer plusieurs années après le diagnostic initial et le traitement. Cette revue examine les dernières avancées dans la compréhension et la prise en charge de ce risque persistant, incluant de nouveaux médicaments et stratégies thérapeutiques qui modifient l'approche des soins à long terme pour les patientes atteintes d'un cancer du sein RE+.

Le défi des récidives tardives : pourquoi le cancer peut réapparaître des années plus tard

L'aspect le plus préoccupant du cancer du sein RE+ est son profil de récidive tardive. Plus de la moitié des récidives surviennent après 5 ans du diagnostic initial, créant un arbitrage permanent entre le risque relativement limité de récidive précoce et le risque persistant à long terme.

Actuellement, toute récidive survenant après 5 ans est classée comme "tardive", bien que la plupart des essais cliniques ne suivent les résultats que pendant 10 ans, avec des données très limitées au-delà de 20-30 ans après le diagnostic. Fait intéressant, les mêmes facteurs prédictifs de récidive précoce – taille tumorale et statut ganglionnaire – continuent de prédire le risque de récidive tardive des années après le traitement.

Les chercheurs pensent que les cellules cancéreuses mammaires peuvent subir une transition épithélio-mésenchymateuse, leur permettant de quitter la tumeur d'origine et d'entrer dans la circulation sanguine avant même le diagnostic. Certaines de ces cellules peuvent alors subir le processus inverse (transition mésenchymato-épithéliale) et se nicher dans la moelle osseuse, particulièrement dans la niche endostéale, où elles peuvent rester dormantes pendant des années.

L'équilibre délicat des facteurs dans ce microenvironnement médullaire détermine probablement si ces cellules dormantes finissent par mourir ou se réactivent pour causer une récidive. Le mystère qui demeure totalement non résolu est comment ces cellules "se souviennent" de leur origine à partir d'une tumeur volumineuse ou ganglionnaire, puisque ces facteurs de risque classiques continuent de prédire le risque de récidive tardive des années plus tard.

Traitement endocrinien prolongé : équilibrer bénéfices et effets secondaires

Étant donné que le risque de récidive persiste au-delà de 5 ans, les chercheurs ont exploré l'extension des durées de traitement endocrinien. L'idée sous-jacente est que si le risque persiste, le traitement devrait persister en conséquence. Cependant, cette approche présente des limitations importantes dues aux effets secondaires cumulatifs qui peuvent surpasser les bénéfices et à la perte d'efficacité thérapeutique au fil du temps.

Les médicaments oraux appelés modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERM), comme le tamoxifène, et les inhibiteurs de l'aromatase (IA) constituent la base du traitement endocrinien adjuvant. Plusieurs études ont examiné l'extension du traitement au-delà de la durée standard de 5 ans :

• Essais ATLAS et aTTom : 10 ans de tamoxifène ont réduit le risque de récidive mais n'ont pas affecté de manière univoque la mortalité globale, tout en augmentant les risques de cancer de l'endomètre et d'embolie pulmonaire
• Femmes ménopausées : L'ajout d'IA après 5 ans de tamoxifène a montré des améliorations significatives dans trois grands essais cliniques
• Essais d'extension : Lorsque les IA sont déjà utilisés durant les 5 premières années, les résultats deviennent plus controversés

Sur la base des preuves actuelles, environ 7 ans de traitement endocrinien adjuvant semblent offrir le ratio bénéfice/risque optimal pour la plupart des patientes atteintes d'un cancer du sein luminal précoce. Les effets secondaires cumulatifs, incluant les atteintes de la santé osseuse fréquentes avec les traitements endocriniens, doivent être soigneusement équilibrés avec la réduction potentielle du risque de récidive.

Traitements complémentaires pour réduire le risque de récidive

Une autre approche pour réduire le risque de récidive à long terme consiste à ajouter des médicaments complémentaires au traitement endocrinien standard. Les thérapies ciblant l'os ont montré un potentiel particulier dans ce domaine :

Les bisphosphonates adjuvants ont démontré leur capacité à réduire les récidives et la mortalité par cancer du sein, mais uniquement chez les femmes ménopausées. Ces médicaments améliorent non seulement la santé osseuse (souvent compromise par les traitements endocriniens) mais semblent également modifier le microenvironnement osseux de manière à défavoriser la réactivation des cellules cancéreuses dormantes.

Récemment, des recherches ont montré qu'un traitement adjuvant relativement court par denosumab (un anticorps anti-ligand RANK) réduit la récidive du cancer du sein de nombreuses années après l'arrêt du traitement. Ceci suggère que des interventions brèves pendant le traitement actif pourraient avoir des effets protecteurs durables contre la récidive tardive.

Les inhibiteurs de CDK4/6 représentent une autre classe de médicaments pouvant être ajoutés aux traitements endocriniens standard. Ces médicaments ont révolutionné la pratique dans le cancer du sein métastatique et sont désormais considérés comme standard en combinaison avec le traitement endocrinien pour le traitement de première ou deuxième ligne du cancer du sein avancé hormono-dépendant.

D'autres thérapies ciblées inhibant les voies mTOR, PI3CA et AKT ont montré leur efficacité dans certains sous-groupes de patientes atteintes de cancer du sein métastatique. Cependant, leur utilisation en situation adjuvante reste incertaine en raison de profils d'effets secondaires significatifs.

Identifier les patientes à risque de récidive tardive

Le principal défi dans la prise en charge des récidives tardives du cancer du sein est d'identifier quelles patientes sont réellement à risque. Aucune des interventions complémentaires n'est dénuée d'effets secondaires, et il est peu probable que toutes les patientes sans récidive à 10 ans subissent un traitement supplémentaire pour ce qui pourrait n'être qu'un risque annuel de récidive de 1% à ce stade.

Des tests multigéniques ont été développés pour évaluer le risque de récidive, principalement pour aider à décider si les patientes nécessitent une chimiothérapie. Plusieurs de ces tests ont été appliqués au contexte de récidive tardive, bien que pour la plupart, cela constitue une extrapolation de données centrées sur les 5 premières années après le diagnostic.

Actuellement, seul le Breast Cancer Index a démontré une certaine utilité pour prédire le bénéfice des durées de traitement prolongées. Plus récemment, la technologie a évolué pour détecter l'ADN tumoral circulant dans le sang, ce qui pourrait aider à identifier les patientes cliniquement guéries mais biologiquement au bord de la récidive.

Cependant, de nombreuses questions demeurent sans réponse concernant la fréquence des tests, l'accessibilité financière, et surtout, quelles interventions offrir aux patientes identifiées comme à haut risque. Les aspects éthiques et de communication sont significatifs – une fois que nous disons à une patiente qu'elle présente un risque accru de récidive, nous devrions avoir des interventions significatives à proposer, idéalement par le biais d'essais cliniques.

Inhibiteurs de CDK4/6 dans le cancer du sein avancé

Pour les patientes atteintes de cancer du sein avancé, l'ajout d'un inhibiteur de CDK4/6 au traitement endocrinien de première ligne est devenu la norme de soins pour la grande majorité des cas RE+, HER2-. Les trois inhibiteurs de CDK4/6 disponibles (abémaciclib, palbociclib et ribociclib) montrent des effets similaires sur la survie sans progression et sont recommandés par les recommandations thérapeutiques.

Le choix entre ces médicaments dépend souvent de la préférence du médecin et des profils d'effets secondaires :

• Abémaciclib : Incidence plus élevée de diarrhée, fatigue et thromboembolie
• Ribociclib et palbociclib : Incidence plus élevée de suppression médullaire et de neutropénie
• Ribociclib : Incidence plus élevée de nausées et d'anomalies de la fonction hépatique, rarement un allongement de l'intervalle QTc

Les recommandations cliniques suggèrent généralement d'envisager un changement entre les inhibiteurs de CDK4/6 si les patientes développent des effets secondaires caractéristiques d'un médicament particulier. Les trois présentent un faible risque (1%-2%) de pneumonite, nécessitant une vigilance médicale pour les symptômes respiratoires.

Les tests biomarqueurs pour identifier les patientes qui pourraient ne pas bénéficier des inhibiteurs de CDK4/6 restent limités. Seuls les cancers avec des altérations génétiques spécifiques – mutations/délétions de perte de RB1 (environ 2% des cancers du sein naïfs de traitement) ou profil d'expression génique de type basal (environ 2%) – montrent une résistance claire, mais leur identification fiable en pratique clinique s'avère difficile.

Inhibiteurs de CDK4/6 dans le cancer du sein précoce

Deux ans d'abémaciclib adjuvant, en plus des inhibiteurs de l'aromatase avec ou sans suppression ovarienne, sont devenus un traitement standard pour les patientes à haut risque atteintes d'un cancer du sein précoce RE+, HER2-. L'essai MONARCH-E a démontré un bénéfice significatif de cette approche :

Les résultats initiaux montraient un hazard ratio de 0,75 (signifiant une réduction de 25% du risque de récidive) après un suivi médian de 15,5 mois. Une mise à jour récente après 42 mois a montré un bénéfice renforcé avec une survie sans maladie invasive à 4 ans de 85,5% dans le bras abémaciclib contre 78,6% dans le bras contrôle (hazard ratio 0,653, signifiant une réduction de risque de 34,7%).

L'essai a montré un "bénéfice rémanent" clair avec des hazard ratios de 0,674 durant les années 1-2 (pendant le traitement) et de 0,602 après 3+ ans (après l'arrêt de l'abémaciclib). Le bénéfice absolu de 6,9% à 4 ans soutient clairement la proposition d'abémaciclib aux patientes à haut risque répondant aux critères de l'essai (quatre ganglions positifs ou plus, ou un à trois ganglions avec des caractéristiques de haut risque supplémentaires).

Fait intéressant, le contexte adjuvant révèle des différences entre les médicaments. Alors que l'abémaciclib a montré un bénéfice significatif, l'essai PALLAS n'a trouvé aucun bénéfice avec 2 ans de palbociclib adjuvant (hazard ratio 0,96). Cette différence pourrait provenir de l'inhibition supplémentaire faible de CDK2 par l'abémaciclib, qui pourrait renforcer l'activité contre les cancers résistants au traitement endocrinien qui dominent les récidives précoces.

Nouveaux traitements par SERD : avancées dans le ciblage des récepteurs œstrogéniques

Le ciblage du récepteur aux œstrogènes reste la méthode la plus efficace pour traiter le cancer du sein RE+. Une nouvelle classe de dégradeurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes oraux (SERD) entre en pratique clinique, avec l'élacéstrant désormais disponible pour les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé avec mutation ESR1.

Ces nouveaux modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERD) oraux ont démontré une activité dans les stades avancés et progressent rapidement vers des essais dans le cancer du sein précoce. Les médicaments comme le giredestrant, l'imlunestrant, l'elacestrant et le camizestrant semblent particulièrement efficaces contre les cancers présentant des mutations ESR1 qui résistent généralement à l'hormonothérapie standard.

Certaines données suggèrent que ces nouveaux agents pourraient même prévenir le développement des mutations ESR1, ce qui en fait des candidats prometteurs pour les futurs standards thérapeutiques. Plusieurs grands essais cliniques évaluent actuellement ces médicaments dans le cancer du sein précoce, ce qui pourrait modifier significativement les paradigmes de traitement dans les années à venir.

Le développement d'alternatives orales efficaces aux SERD injectables comme le fulvestrant représente une avancée majeure pour la commodité des patientes et leur qualité de vie, tout en offrant potentiellement une meilleure efficacité contre les formes résistantes de cancer du sein RH-positif.

Implications pratiques pour les patientes

Pour les patientes actuellement confrontées à des décisions thérapeutiques pour un cancer du sein RH-positif, plusieurs applications pratiques émergent de cette recherche :

1. L'inhibition adjuvante de CDK4/6 par l'abémaciclib réduit substantiellement le risque de rechute et constitue un traitement standard pour les patientes à haut risque de cancer du sein précoce
2. L'elacestrant offre une nouvelle option thérapeutique pour les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé avec mutations ESR1 détectées dans l'ADN tumoral circulant
3. Les modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes oraux sont testés dans de multiples essais cliniques et pourraient devenir les piliers futurs de l'hormonothérapie
4. La rechute tardive reste un défi majeur, avec plus de la moitié des récidives survenant 5 ans ou plus après le diagnostic, nécessitant une vigilance continue

Les patientes devraient discuter de leur risque individuel de récidive avec leur oncologue, en considérant les caractéristiques tumorales, les résultats des tests génétiques et la tolérance à un traitement prolongé. La décision de poursuivre une hormonothérapie prolongée ou des traitements supplémentaires devrait équilibrer la réduction potentielle du risque de récidive avec les impacts sur la qualité de vie et les effets secondaires du traitement.

Comprendre les limites de la recherche actuelle

Bien que des progrès significatifs aient été réalisés dans la compréhension et le traitement du cancer du sein RH-positif, d'importantes limites persistent dans nos connaissances actuelles :

La plupart des bases de données d'essais cliniques ne couvrent que 10 ans, avec très peu de données sur les résultats véritablement à long terme au-delà de 20-30 ans après le diagnostic. Cette lacune rend difficile la compréhension de l'histoire naturelle complète du cancer du sein RH-positif et de l'efficacité ultime de nos traitements.

Les résultats mitigés des essais d'hormonothérapie prolongée soulignent qu'un traitement plus long n'est pas toujours meilleur pour chaque patiente. La durée optimale doit être individualisée en fonction du risque de récidive, de la tolérance au traitement et des préférences de la patiente.

Bien que de nouveaux biomarqueurs comme l'ADN tumoral circulant montrent des promesses pour identifier les patientes à risque de récidive tardive, de nombreuses questions subsistent concernant la fréquence des tests, leur interprétation, et surtout, quelles interventions offrir aux patientes testées positives.

Peut-être la plus grande limitation est notre méconnaissance fondamentale de la dormance cancéreuse – comment identifier, mesurer et traiter les cellules cancéreuses dormantes qui peuvent se réactiver des années après le traitement initial. Ce n'est qu'en perçant ces mystères que nous pourrons véritablement prévenir et traiter efficacement les récidives tardives.

Perspectives futures dans le traitement du cancer du sein

L'avenir du traitement du cancer du sein RH-positif réside dans plusieurs directions prometteuses actuellement à l'étude :

Les chercheurs explorent si la poursuite de l'inhibition de CDK4/6 au-delà de la progression apporte un bénéfice. L'essai de phase II MAINTAIN a montré une amélioration de la survie sans progression lors du changement à la fois de l'hormonothérapie et de l'inhibiteur de CDK4/6 après progression, tandis que l'étude PACE n'a pas montré de bénéfice à poursuivre le même inhibiteur de CDK4/6.

L'essai PADA-1 a démontré que le passage d'un inhibiteur de l'aromatase au fulvestrant lorsque des mutations ESR1 apparaissent dans l'ADN tumoral circulant (avant progression clinique) améliorait les résultats. Cette approche d'adaptation thérapeutique basée sur la progression moléculaire plutôt que clinique est actuellement étudiée dans l'essai SERENA-6.

Pour les patientes qui rechutent après un traitement adjuvant par abémaciclib, peu de données guident le traitement. La pratique clinique actuelle implique souvent une nouvelle exposition aux inhibiteurs de CDK4/6 si un temps suffisant s'est écoulé depuis le traitement précédent, bien que cette approche manque de soutien solide d'essais cliniques.

L'objectif ultime reste de changer notre cible thérapeutique des cellules tumorales proliférantes vers le traitement de la dormance et de la quiescence. Ce n'est que lorsque nous pourrons efficacement identifier, prévenir et traiter les cellules cancéreuses dormantes que nous commencerons véritablement à parler de guérison du cancer du sein RH-positif.

Sources d'information

Titre de l'article original : Managing a Long and Winding Road: Estrogen Receptor Positive Breast Cancer

Auteurs : Michael Gnant, MD ; Nicholas C. Turner, MD, PhD ; Cristina Hernando, MD

Publication : 2023 ASCO Educational Book

DOI : https://doi.org/10.1200/EDBK_390922

Cet article adapté aux patientes est basé sur des recherches évaluées par des pairs et vise à traduire des informations scientifiques complexes en contenu accessible pour des patientes informées. Consultez toujours votre équipe soignante pour des conseils médicales personnalisés adaptés à votre situation spécifique.