Comprendre le rôle des mitochondries dans le vieillissement : des découvertes en laboratoire aux implications cliniques

Résumé : De récentes recherches remettent en cause l’« hypothèse mitochondriale du vieillissement », longtemps admise, selon laquelle le vieillissement serait dû aux dommages causés par les espèces réactives de l’oxygène (ERO) dans les mitochondries. Des études menées sur des vers, des mouches, des souris et des rats-taupes nus révèlent qu’une perturbation de la fonction mitochondriale prolonge souvent la longévité (de 19 à 87 % dans certains cas), tandis que la réduction des antioxydants raccourcit rarement la durée de vie. Fait surprenant, des espèces à longue durée de vie, comme le rat-taupe nu, présentent des dommages oxydatifs plus importants que des souris à vie courte. Ces résultats suggèrent que l’influence des mitochondries sur le vieillissement est plus complexe que prévu et soulignent la nécessité d’études de terrain complémentaires aux travaux en laboratoire.

Table des matières

• Contexte : Pourquoi les mitochondries sont importantes dans le vieillissement
• Comment les scientifiques étudient les mitochondries et le vieillissement
• Principales découvertes sur les mitochondries et la longévité
• Remises en cause des théories traditionnelles du vieillissement
• Comment la fonction mitochondriale affecte la durée de vie
• Implications pour les patients
• Limitations importantes des recherches actuelles
• Recommandations pour les patients
• Informations sur la source

Contexte : Pourquoi les mitochondries sont importantes dans le vieillissement

Pendant des décennies, les scientifiques ont pensé que le vieillissement était directement lié à notre système de production d’énergie. Selon cette théorie dite du « taux de vie », une utilisation plus rapide de l’énergie accélérerait le vieillissement. Au cœur de cette hypothèse se trouvent les mitochondries – de véritables centrales énergétiques cellulaires qui produisent de l’énergie mais aussi des espèces réactives de l’oxygène (ERO), des molécules instables susceptibles d’endommager les cellules. L’hypothèse mitochondriale postulait que l’accumulation des dommages causés par les ERO au fil du temps provoquerait le vieillissement. Les preuves avancées incluaient :

• Les animaux à sang froid comme les mouches, qui vivent plus longtemps lorsqu’elles sont refroidies (ce qui réduit leur taux métabolique)
• Les mammifères de plus grande taille, dotés d’un métabolisme plus lent, vivent généralement plus longtemps que les plus petits
• La restriction alimentaire prolonge la longévité tout en réduisant l’activité métabolique dans certaines études

À la fin des années 1990, cette théorie semblait bien étayée. Les espèces à longue durée de vie présentaient une production d’ERO plus faible, et les dommages oxydatifs augmentaient avec l’âge chez les souris de laboratoire. Mais les recherches récentes viennent aujourd’hui ébranler ces fondements.

Comment les scientifiques étudient les mitochondries et le vieillissement

Les chercheurs emploient plusieurs approches pour tester les théories du vieillissement mitochondrial, chacune présentant des avantages et des limites :

• Comparaisons interspécifiques : Mesurer la production d’ERO et les dommages oxydatifs chez des animaux à durée de vie courte et longue
• Manipulations génétiques : Modifier les gènes codant pour des enzymes antioxydantes comme la superoxyde dismutase (SOD) ou pour des protéines mitochondriales
• Interventions sur la longévité : Étudier l’impact de la restriction alimentaire ou des gènes de longévité sur les mitochondries
• Mesure des dommages oxydatifs : Évaluer des biomarqueurs tels que :
  • La 8-oxo-2-désoxyguanosine (oxo8dG) pour les dommages à l’ADN
  • Les isoprostanes pour la peroxydation lipidique (plus précis que les anciens tests MDA-TBARS)

Mise en garde importante : Les résultats des mesures sont très sensibles aux techniques employées. Par exemple, les méthodes d’extraction de l’ADN peuvent modifier les lectures d’oxo8dG jusqu’à 100 fois. Ces nuances compliquent les comparaisons entre études.

Principales découvertes sur les mitochondries et la longévité

Des études marquantes révèlent des tendances surprenantes qui contredisent les théories traditionnelles :

• Études sur les antioxydants chez la souris :
  • La réduction des enzymes antioxydantes (knockout de SOD2) a augmenté les dommages à l’ADN mais n’a pas raccourci la longévité
  • La surexpression de la SOD, de la catalase ou de la glutathion peroxydase n’a pas prolongé la longévité, sauf lorsque la catalase était ciblée vers les mitochondries (augmentation de 28 % de la longévité)
• Paradoxe du rat-taupe nu : Ces rongeurs vivent 10 fois plus longtemps que les souris mais présentent des dommages oxydatifs plus élevés dans tous les tissus
• Études sur la reproduction : L’augmentation de la dépense énergétique durant la reproduction a parfois accru les dommages oxydatifs (soutenant la théorie) mais parfois les a réduits (contredisant la théorie)

Remises en cause des théories traditionnelles du vieillissement

Trois découvertes majeures remettent fondamentalement en question l’hypothèse mitochondriale :

1. Les manipulations antioxydantes affectent rarement la longévité : Sur 7 études sur souris réduisant les antioxydants, seul le knockout de SOD1 a raccourci la vie. Les études de surexpression n’ont systématiquement pas prolongé la longévité.
2. Les espèces à longue durée de vie montrent des tendances inattendues : La longévité exceptionnelle des rats-taupes nus, malgré des dommages oxydatifs élevés, contredit la prédiction centrale de la théorie.
3. La perturbation mitochondriale prolonge la longévité : Perturber génétiquement la fonction mitochondriale chez les animaux de laboratoire augmente systématiquement leur longévité.

Comment la fonction mitochondriale affecte la durée de vie

Des preuves expérimentales directes montrent que la perturbation des mitochondries prolonge souvent la vie à travers les espèces :

• Vers C. elegans : L’inhibition des sous-unités du complexe mitochondrial a augmenté la longévité moyenne de 32 à 87 %. La suppression des complexes I (nuo-2), III (cyc-1), IV (cco-1) et V (atp-3) a toutes fonctionné. La production d’ATP a chuté de 40 à 80 %.
• Mouches des fruits : La suppression par ARNi des gènes mitochondriaux a prolongé la longévité des femelles de 8 à 19 % sans réduire les niveaux d’ATP.
• Souris : Les mutants hétérozygotes mclk1 (affectant la production d’ubiquinone) ont vécu 15 à 30 % plus longtemps sur différents fonds génétiques.

Étonnamment, ces effets se sont parfois produits sans augmentation des défenses antioxydantes. Les mutants clk-1 du ver ont vécu 30 à 50 % plus longtemps malgré des effets incertains sur la production d’ERO.

Implications pour les patients

Ces découvertes ont des implications significatives pour la compréhension du vieillissement humain :

• Les compléments antioxydants pourraient ne pas retarder le vieillissement : La plupart des études génétiques montrent que booster les antioxydants cellulaires ne prolonge pas la longévité, remettant en question l’intérêt des compléments antioxydants à haute dose.
• La santé mitochondriale reste importante : Bien que le modèle traditionnel des ERO semble incomplet, les mitochondries influencent clairement le vieillissement via la production d’énergie et la signalisation cellulaire.
• Le contexte compte : Les effets observés en environnement contrôlé de laboratoire peuvent ne pas se reproduire dans la physiologie humaine réelle, où les stress environnementaux varient.

Limitations importantes des recherches actuelles

Bien que transformatrices, ces recherches présentent des contraintes majeures :

• Laboratoire vs nature : 99 % des études utilisent des animaux de laboratoire domestiqués, élevés pour la recherche, et non leurs homologues sauvages. Les vers de laboratoire vivent des vies plus courtes que les souches récemment capturées dans la nature.
• Défis de mesure : Les techniques d’évaluation des dommages oxydatifs restent imparfaites et sensibles à la méthode employée.
• Espèces limitées : La plupart des données proviennent de seulement 3 espèces : vers, mouches et souris. La pertinence pour l’humain est incertaine.
• Données incomplètes : De nombreuses études n’ont pas mesuré simultanément la production d’ERO et les dommages oxydatifs.

Recommandations pour les patients

Sur la base des preuves actuelles, les patients devraient :

1. Se concentrer sur des stratégies éprouvées : Prioriser les approches de longévité fondées sur des preuves comme :
   • Une nutrition équilibrée (régimes de type méditerranéen)
   • Un exercice aérobique et de résistance régulier
   • L’optimisation du sommeil (7-9 heures/nuit)
2. Être sceptique quant aux allégations sur les antioxydants : Les compléments antioxydants à haute dose manquent de preuves solides d’effets anti-âge chez l’humain.
3. Surveiller les recherches émergentes : De nouvelles études de terrain utilisant des capteurs mitochondriaux portables pourraient fournir des données plus pertinentes.
4. Considérer la santé mitochondriale globale : Des activités comme l’exercice, qui améliorent la fonction mitochondriale, restent bénéfiques indépendamment des théories sur les ERO.

Informations sur la source

Titre de l’article original : The Comparative Biology of Mitochondrial Function and the Rate of Aging
Auteur : Steven N. Austad
Affiliation : Department of Biology, University of Alabama at Birmingham
Publié dans : Integrative and Comparative Biology, Volume 58, Issue 3, pp. 559–566
DOI : 10.1093/icb/icy068
Cet article adapté aux patients est basé sur une recherche évaluée par des pairs présentée lors de la réunion annuelle de la Society for Integrative and Comparative Biology (janvier 2018).