Ein neuer Ansatz zur Behandlung der therapieresistenten Hypertonie: Aldosteron-Synthase-Hemmer

Inhaltsverzeichnis

• Einführung: Verständnis der therapieresistenten Hypertonie
• Aktuelle Behandlungsherausforderungen
• Der neue Ansatz: Aldosteron-Synthase-Hemmung
• Das BaxHTN-Studiendesign
• Wesentliche Ergebnisse der BaxHTN-Studie
• Sicherheitsprofil und Nebenwirkungen
• Klinische Implikationen für Patienten
• Vergleich mit bestehenden Behandlungen
• Studieneinschränkungen
• Zukünftige Richtungen und Empfehlungen
• Quelleninformationen

Einführung: Verständnis der therapieresistenten Hypertonie

Die therapieresistente Hypertonie ist eine schwerwiegende Erkrankung, bei der der Blutdruck trotz Einnahme mehrerer Medikamente erhöht bleibt. Konkret wird sie definiert als ein Blutdruck von mindestens 140/90 mm Hg unter der Einnahme von drei oder mehr blutdrucksenkenden Medikamenten in maximaler Dosierung, einschließlich eines Diuretikums. Diese Diagnose betrifft etwa jeden zehnten Bluthochdruckpatienten und erhöht deutlich das Risiko für Herzinfarkte, Schlaganfälle und andere kardiovaskuläre Komplikationen.

Die globale Belastung durch therapieresistente Hypertonie ist erheblich, da die Betroffenen ein überproportional hohes Risiko für schwerwiegende gesundheitliche Folgen tragen. Nach Ausschluss einer Pseudoresistenz (etwa durch falsche Blutdruckmessungen) und sekundärer Ursachen (andere Erkrankungen, die den Blutdruck erhöhen) stellt die echte therapieresistente Hypertonie oft einen salzretinierenden Zustand mit niedrigem Reninspiegel dar. Das bedeutet, dass der Körper aufgrund einer übermäßigen Produktion des Hormons Aldosteron zu viel Natrium zurückhält.

Aktuelle Behandlungsherausforderungen

Derzeit werden Patienten mit therapieresistenter Hypertonie häufig mit Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten (MRA) wie Spironolacton oder Eplerenon behandelt. Diese Medikamente blockieren die Wirkung von Aldosteron. Allerdings sind ihrer Anwendung mehrere Grenzen gesetzt:

• Hyperkaliämie: MRA können zu gefährlich hohen Kaliumspiegeln im Blut führen
• Eingeschränkte Sicherheit bei Nierenerkrankungen: Bei fortgeschrittenen Nierenproblemen sind sie weniger sicher und wirksam
• Hormonelle Nebenwirkungen: Vor allem Spironolacton kann hormonelle Nebenwirkungen verursachen
• Kompensatorischer Anstieg: MRA können die Aldosteronproduktion im Körper sogar steigern, was weitere Probleme nach sich ziehen kann

Diese Einschränkungen unterstreichen die Notwendigkeit besserer Behandlungsoptionen, die den Blutdruck wirksam senken, ohne diese erheblichen Nachteile zu haben.

Der neue Ansatz: Aldosteron-Synthase-Hemmung

Aldosteron-Synthase-Hemmer verfolgen einen grundlegend anderen Ansatz zur Behandlung der therapieresistenten Hypertonie. Statt wie MRA die Aldosteronrezeptoren zu blockieren, hemmen diese neuen Medikamente direkt das Enzym, das Aldosteron produziert. Dieser direkte Ansatz bietet mehrere potenzielle Vorteile:

Frühe Versuche, Aldosteron-Synthase-Hemmer zu entwickeln, scheiterten, weil das Zielenzym (Aldosteron-Synthase oder CYP11B2) einem anderen Enzym, der 11β-Hydroxylase (CYP11B1), sehr ähnelt, das für die Cortisolproduktion essenziell ist. Diese Ähnlichkeit barg das Risiko, unbeabsichtigt auch Cortisol zu unterdrücken – ein kritisches Stresshormon. Fortschritte in der Strukturforschung zeigten jedoch Unterschiede in den aktiven Zentren dieser Enzyme, was die Entwicklung von Medikamenten ermöglichte, die spezifisch die Aldosteronproduktion hemmen, ohne Cortisol zu beeinträchtigen.

Durch gezielte chemische Optimierung entwickelten Forscher selektive Aldosteron-Synthase-Hemmer wie Baxdrostat und Lorundrostat. Diese Medikamente unterdrücken direkt die Aldosteronproduktion, was:

• die Natrium- und Wasserretention verringert
• die Mineralokortikoid-Rezeptoraktivität reduziert
• die Natriumrückresorption in den Nieren begrenzt
• die Natriurese (Ausscheidung von Natrium im Urin) fördert
• Aldosteron-bedingte Fibrose, Gefäß- und Nierenschäden mildert
• und Cortisol-Effekte vermeidet

Das BaxHTN-Studiendesign

Die BaxHTN-Studie war eine umfassende Untersuchung zur Bewertung, ob die selektive Aldosteron-Synthase-Hemmung mit Baxdrostat bei Erwachsenen mit unkontrollierter oder therapieresistenter Hypertonie eine anhaltende Blutdrucksenkung sicher bewirken kann. Die Studie schloss Patienten ein, die bereits mindestens zwei zusätzliche blutdrucksenkende Medikamente einschließlich eines Diuretikums einnahmen.

Bemerkenswerterweise nahmen etwa 90 % der Teilnehmer entweder einen ACE-Hemmer oder einen Angiotensin-Rezeptor-Blocker ein, fast alle ein Diuretikum und viele einen Calciumkanalblocker. Das bedeutet, dass die Studie Baxdrostat als Zusatztherapie zu Standardbehandlungen evaluierte.

Die Studie bestand aus vier Teilen über einen längeren Zeitraum:

1. Teil 1: Eine 12-wöchige randomisierte, placebokontrollierte Studie, in der 1 mg Baxdrostat, 2 mg Baxdrostat oder Placebo verglichen wurden
2. Teil 2: Eine 12-wöchige Open-label-Phase zur Sammlung zusätzlicher Sicherheitsdaten und als Vorbereitung für Teil 3
3. Teil 3: Eine 8-wöchige randomisierte Absetzphase (Wochen 32 bis 52) zur Bewertung der Effekte nach Behandlungsende
4. Teil 4: Eine laufende 20-wöchige Open-label-Phase zur Sammlung zusätzlicher Sicherheitsdaten speziell für die 2-mg-Dosis von Baxdrostat

Der primäre Endpunkt war die Veränderung des sitzenden systolischen Blutdrucks von Studienbeginn bis Woche 12, was ein klares Maß für die Wirksamkeit des Medikaments lieferte.

Wesentliche Ergebnisse der BaxHTN-Studie

Die BaxHTN-Studie erbrachte signifikante und klinisch relevante Ergebnisse für Patienten mit therapieresistenter Hypertonie. Am Ende der 12-wöchigen randomisierten, doppelblinden Periode zeigten Patienten unter Baxdrostat eine deutliche Blutdrucksenkung im Vergleich zu Placebo.

Die placebokorrigierte Veränderung des systolischen Blutdrucks betrug -8,7 mm Hg in der 1-mg-Gruppe und -9,8 mm Hg in der 2-mg-Gruppe. Diese Reduktion erfolgte von einem mittleren Ausgangsblutdruck von 149/87 mm Hg über alle Behandlungsgruppen. Diese Verbesserungen waren ab Woche 4 erkennbar und hielten bis Woche 12 an, was sowohl einen raschen Wirkeintritt als auch eine anhaltende Wirksamkeit demonstrierte.

Aus Patientensicht vielleicht noch wichtiger war der Prozentsatz der Patienten, die in Woche 12 einen kontrollierten Blutdruck (definiert als sitzender systolischer Blutdruck <130 mm Hg) erreichten:

• 39,4 % mit 1 mg Baxdrostat
• 40,0 % mit 2 mg Baxdrostat
• Nur 18,7 % mit Placebo

Das bedeutet, dass mehr als doppelt so viele Patienten mit Baxdrostat eine Blutdruckkontrolle erreichten wie mit Placebo. In der randomisierten Absetzphase (Teil 3) beobachteten die Forscher nur einen allmählichen Wirkverlust der Blutdrucksenkung mit minimalem Rebound-Effekt, was auf eine mögliche physiologische Zurücksetzung des Natriumgleichgewichts oder langfristige Gefäßeffekte hindeutet.

Explorative Analysen bestätigten, dass diese Blutdruckverbesserungen mit reduzierten Aldosteronspiegeln und erhöhter Plasma-Renin-Aktivität korrelierten, was den postulierten Wirkmechanismus unterstützt. Die Reduktionen des ambulanten systolischen Blutdrucks (über 24 Stunden gemessen) stimmten mit den Praxismessungen überein, was auf eine konsistente Blutdruckkontrolle über den Tag hinweist.

Sicherheitsprofil und Nebenwirkungen

Das Sicherheitsprofil von Baxdrostat ist entscheidend für die klinische Anwendung. In der BaxHTN-Studie traten die meisten Elektrolytstörungen innerhalb der ersten zwei Behandlungswochen auf, was eine frühzeitige Erkennung und Behandlung ermöglichte. Die bedeutendsten Sicherheitsbefunde umfassten:

Bestätigte Kaliumspiegel über 6,0 mmol pro Liter (Hyperkaliämie) traten bei 1,1 % der Patienten in beiden Baxdrostat-Gruppen (1 mg und 2 mg) auf, verglichen mit 0 % in der Placebogruppe. Wichtig ist, dass Therapieabbrüche aufgrund von Hyperkaliämie selten waren, was darauf hindeutet, dass diese Nebenwirkung typischerweise beherrschbar ist, ohne die Behandlung abbrechen zu müssen.

Hyponatriämie (niedrige Natriumspiegel, definiert als <135 mmol pro Liter) trat bei 19–23 % der mit Baxdrostat behandelten Patienten auf, erforderte aber selten Interventionen. Ein früher Abfall der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR, ein Maß der Nierenfunktion) von etwa 7 ml pro Minute pro 1,73 m² Körperoberfläche wurde beobachtet, kehrte sich jedoch nach Behandlungsende um.

Diese Elektrolytveränderungen folgten erwarteten Mustern basierend auf dem Wirkmechanismus des Medikaments innerhalb des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und stabilisierten sich nach initialen Verschiebungen. Die vorhersehbare Natur dieser unerwünschten Wirkungen deutet auf eine günstige Risiko-Nutzen-Bilanz hin, insbesondere für die 1-mg-Dosis bei angemessener Überwachung.

Klinische Implikationen für Patienten

Die BaxHTN-Studie liefert drei klare Botschaften, die für Patienten mit therapieresistenter Hypertonie relevant sind. Erstens senkte Baxdrostat den systolischen Blutdruck im Vergleich zu Placebo signifikant um etwa 9–10 mm Hg. Dieser Effekt war ähnlich dem von Spironolacton und anderen Aldosteron-Synthase-Hemmern, trat jedoch zusätzlich zur bestehenden RAAS-Blockade und nahezu universellen Diuretika-Anwendung auf.

Zweitens traten die unerwünschten biochemischen Veränderungen (Verschiebungen von Kalium, Natrium und eGFR) innerhalb von zwei Wochen auf und waren durch Laborüberwachung zu Studienbeginn, nach 1–2 Wochen und nach 4 Wochen beherrschbar. Die seltenen Therapieabbrüche wegen Hyperkaliämie deuten darauf hin, dass die meisten Patienten die Behandlung bei angemessener Überwachung fortsetzen können.

Drittens deutet der moderate Blutdruckanstieg während der Absetzphase trotz Medikamentenclearance auf eine potenzielle physiologische Zurücksetzung des Natriumgleichgewichts oder Gefäßtonus hin. Wenn sich dies in längeren Studien bestätigt, könnte dies eine stabilere Blutdruckkontrolle und einen reduzierten Bedarf an Rescue-Therapie über die Zeit unterstützen.

Vergleich mit bestehenden Behandlungen

Derzeit bleiben Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten (MRA), insbesondere Spironolacton, leitliniengerecht für therapieresistente Hypertonie empfohlen. Die PATHWAY-2-Studie demonstrierte die Überlegenheit von Spironolacton gegenüber Bisoprolol und Doxazosin. Aldosteron-Synthase-Hemmer wie Baxdrostat und Lorundrostat bieten jedoch deutliche Vorteile.

Im Gegensatz zu MRA, die Renin- und Aldosteronspiegel erhöhen und die nicht-Rezeptor-vermittelten Aldosteronwirkungen verpassen, unterdrücken Aldosteron-Synthase-Hemmer direkt die Aldosteronproduktion. Dieser Mechanismus ergänzt bestehende RAAS-Blockade-Strategien. Da Natriumsensitivität bei älteren Patienten und solchen mit Adipositas oder chronischer Nierenerkrankung häufig ist, hat der natriuretische (natriumentfernende) Effekt zentrale klinische Relevanz.

Durch Reduktion der Aldosteron-getriebenen Natriumrückresorption verstärken Aldosteron-Synthase-Hemmer bewährte natriuretische Strategien bei Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung, einschließlich Thiazid-Diuretika, MRA, Natrium-Glukose-Cotransporter-2 (SGLT2)-Hemmer und Neprilysin-Hemmer. Zusammen bieten sie eine mechanistisch unterschiedliche, klinisch validierte und synergistische Option für Patienten mit schwer kontrollierbarer Hypertonie.

Studieneinschränkungen

Obwohl die Ergebnisse der BaxHTN-Studie vielversprechend sind, sollten einige Einschränkungen berücksichtigt werden. Die deskriptiven Befunde zu Elektrolytveränderungen und der eGFR (geschätzten glomerulären Filtrationsrate) bleiben hypothesengenerierend und nicht abschließend. Die Studiendauer, obwohl beträchtlich, erfasst möglicherweise nicht Langzeiteffekte, die erst bei längerer Anwendung auftreten.

Die Studienpopulation konzentrierte sich speziell auf Patienten mit therapieresistenter Hypertonie, die bereits mehrere Medikamente einnahmen, sodass die Ergebnisse nicht direkt auf Patienten mit weniger schwerer Hypertonie oder andere Medikamentenregimes übertragbar sind. Zudem war der Vergleich mit bestehenden MRA (Mineralokortikoidrezeptorantagonisten) indirekt und nicht als Head-to-Head-Studie angelegt, was direkte Wirksamkeitsvergleiche erschwert.

Schließlich erfordert das zwar handhabbare Sicherheitsprofil aufgrund des Potenzials für Elektrolytstörungen eine sorgfältige Überwachung, was in der klinischen Praxis außerhalb kontrollierter Studien praktische Herausforderungen darstellen kann.

Zukünftige Richtungen und Empfehlungen

Die nächsten Schritte für Aldosteronsynthasehemmer umfassen die Definition von Patienten, die am wahrscheinlichsten auf Präzisionstherapieansätze ansprechen. Forscher müssen in Head-to-Head-Studien klären, wie diese Medikamente direkt mit MRA vergleichbar sind, und standardisierte Überwachungsprotokolle zur frühzeitigen Erkennung von Elektrolytveränderungen etablieren.

Langzeitdaten zur Dauerhaftigkeit und tatsächlichen Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse (anstatt nur zur Blutdrucksenkung) werden entscheidend sein, um diese Medikamente als Behandlungsstandard zu etablieren. Erfolge in diesen Bereichen könnten die Aldosteronsynthasehemmung von einer vielversprechenden Zusatztherapie zu einer zentralen Säule der Behandlung schwer einstellbarer Hypertonie machen.

Für Patienten, die derzeit mit therapieresistenter Hypertonie kämpfen, bedeuten diese Entwicklungen Hoffnung auf bessere Kontrolle mit weniger Nebenwirkungen. Wie immer sollten Patienten diese neuen Behandlungsoptionen mit ihren medizinischen Anbietern besprechen, um den geeignetsten Ansatz für ihre individuelle Situation zu bestimmen.

Quelleninformation

Originaltitel des Artikels: Aldosteronsynthasehemmung bei Hypertonie
Autoren: Tomasz J. Guzik, M.D., Ph.D. und Maciej Tomaszewski, M.D.
Veröffentlichung: The New England Journal of Medicine Editorial
Veröffentlichungsdatum: 30. August 2025

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf begutachteter Forschung und zielt darauf ab, umfassende Informationen über neue Entwicklungen in der Hypertoniebehandlung bereitzustellen. Konsultieren Sie immer Ihren medizinischen Anbieter, bevor Sie Änderungen an Ihrem Behandlungsregime vornehmen.