Trapianto Autologo di Cellule Staminali per la Sclerosi Multipla: Risultati nella Pratica Clinica e Implicazioni per i Pazienti

Indice

• Introduzione: Comprendere il Trattamento con Cellule Staminali per la SM
• Metodi dello Studio e Selezione dei Pazienti
• Caratteristiche dei Pazienti Prima del Trattamento
• Il Processo di Trattamento con TACSE
• Risultati Principali: Efficacia del Trattamento
• Profilo di Sicurezza ed Eventi Avversi
• Fattori che Influenzano gli Esiti del Trattamento
• Implicazioni per i Pazienti
• Limitazioni dello Studio
• Raccomandazioni per i Pazienti
• Informazioni sulla Fonte

Introduzione: Comprendere il Trattamento con Cellule Staminali per la SM

Il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (TACSE) rappresenta un approccio terapeutico promettente per la sclerosi multipla che mira a resettare il sistema immunitario e fermare l'attacco infiammatorio al sistema nervoso. Questa procedura prevede la raccolta delle cellule staminali del paziente, l'uso di chemioterapia per sopprimere il sistema immunitario, e quindi la reinfusione delle cellule staminali per ricostruire un nuovo sistema immunitario senza l'attività autoimmune che caratterizza la SM.

La ricerca pubblicata su Neurology esamina come questo trattamento si comporti nella pratica clinica reale piuttosto che in contesti di trial rigidamente controllati. Questa distinzione è importante perché gli studi nel mondo reale includono una gamma più ampia di pazienti che rappresentano più fedelmente la popolazione generale con SM, fornendo preziose informazioni su come il trattamento funziona al di fuori delle condizioni di ricerca ideali.

Metodi dello Studio e Selezione dei Pazienti

Questo studio retrospettivo ha analizzato 120 pazienti con sclerosi multipla trattati consecutivamente tra il 2012 e il 2019 in due centri medici londinesi: King's College Hospital e Hammersmith Hospital. I ricercatori hanno incluso tutti i pazienti che avevano almeno 6 mesi di dati di follow-up o che sono deceduti in qualsiasi momento dopo il trattamento, garantendo una raccolta completa degli esiti.

Il team di ricerca ha stabilito criteri di eleggibilità rigorosi per identificare i candidati appropriati per il TACSE. I pazienti necessitavano di una diagnosi confermata di SM secondo i criteri di McDonald, di un'età compresa tra 18 e 65 anni, con una durata della malattia dalla diagnosi di 15 anni o meno, e un punteggio sulla Expanded Disability Status Scale (EDSS) tra 0 e 6,5. Fondamentalmente, i pazienti dovevano mostrare evidenza di "SM infiammatoria attiva" dimostrata da attività alla risonanza magnetica (RM) nei 12 mesi precedenti.

Per i pazienti con SM recidivante-remittente (SMRR), un requisito aggiuntivo era il fallimento del trattamento con almeno una terapia modificante la malattia (DMT) ad alta efficacia, inclusi farmaci come alemtuzumab, mitoxantrone, natalizumab o ocrelizumab. Ogni caso è stato sottoposto a revisione da parte di un team multidisciplinare comprendente sia neurologi che ematologi trapiantologi per garantire una selezione appropriata dei pazienti.

Caratteristiche dei Pazienti Prima del Trattamento

La popolazione dello studio rappresentava un gruppo eterogeneo di pazienti con SM con decorsi di malattia variabili. Dei 120 partecipanti, 58 (48%) avevano SM recidivante-remittente, 40 (33%) SM secondariamente progressiva e 22 (18%) SM primariamente progressiva. La coorte aveva una distribuzione di genere quasi equa con 58 femmine (48%) e 62 maschi (52%).

I pazienti avevano un'età media di 42,3 anni e una durata media della malattia di 8,9 anni dalla diagnosi. Il punteggio EDSS mediano al basale era 6,0, indicando una disabilità da moderata a significativa in cui i pazienti tipicamente necessitano di assistenza per camminare. Importante, il 90% dei pazienti valutabili mostrava attività alla RM nei 12 mesi precedenti il trattamento, confermando una malattia infiammatoria attiva.

La storia terapeutica precedente ha rivelato che i pazienti avevano provato in media 1,7 terapie modificanti la malattia prima di sottoporsi al TACSE. Quelli con SMRR avevano provato più trattamenti (media 2,3) rispetto alle forme progressive. Settanta pazienti (58%) avevano precedentemente provato almeno una DMT ad alta efficacia, con 19 che avevano ricevuto alemtuzumab e 58 che avevano ricevuto natalizumab.

Il Processo di Trattamento con TACSE

Il processo di trattamento seguiva protocolli standardizzati in entrambi i centri medici con alcune variazioni nelle procedure specifiche. Il processo iniziava con la mobilizzazione delle cellule staminali utilizzando chemioterapia con ciclofosfamide seguita da fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) per stimolare la produzione di cellule staminali. Al King's College Hospital, la maggior parte dei pazienti riceveva ciclofosfamide 4g/m² per 2 giorni, mentre l'Hammersmith Hospital utilizzava 2g/m² per 1 giorno.

La chemioterapia di condizionamento prima dell'infusione di cellule staminali utilizzava ciclofosfamide (50 mg/kg per 4 giorni) e globulina anti-timocita di coniglio (rATG) per la linfodeplezione in vivo. La dose mediana di cellule staminali CD34+ raccolte era 7,17 × 10⁶/kg al King's College e 7,75 × 10⁶/kg all'Hammersmith. I pazienti sono rimasti ospedalizzati per una mediana di 22 giorni, con attecchimento dei neutrofili che si verificava a una mediana di 12 giorni dopo il trapianto.

Sono emerse differenze significative tra i due centri nei dettagli del trattamento. Il King's College Hospital ha avuto degenze più lunghe (mediana 26 giorni vs 20 giorni) e tempi più lunghi per l'attecchimento dei neutrofili (mediana 13 giorni vs 11 giorni), possibilmente correlati alla loro dose più alta di ciclofosfamide durante la mobilizzazione.

Risultati Principali: Efficacia del Trattamento

Lo studio ha dimostrato risultati di efficacia impressionanti attraverso multiple misure di attività di malattia. Il tasso di ricaduta annualizzato è diminuito drasticamente da 0,46 ± 0,57 nei 2 anni prima del trapianto a 0,08 ± 0,38 nel periodo di follow-up post-trattamento, rappresentando una riduzione statisticamente significativa (p < 0,001).

I tassi di sopravvivenza libera da ricaduta erano eccellenti: il 93% di tutti i pazienti è rimasto libero da ricaduta a 2 anni dopo il TACSE, e l'87% a 4 anni. Importante, tutte le ricadute dopo il trattamento si sono verificate solo in pazienti con SMRR, e in quel sottogruppo, la sopravvivenza libera da ricaduta era dell'87% a 2 anni e del 77% a 4 anni.

I risultati della RM hanno mostrato risultati ugualmente impressionanti. Il novanta percento dei partecipanti non aveva nuove lesioni alla RM rilevate a 2 anni dopo il trattamento, e l'85% è rimasto senza lesioni a 4 anni. La riduzione delle nuove lesioni T2 era statisticamente significativa (p < 0,0001) confrontando i 12 mesi prima del trattamento con il periodo di follow-up fino a 4 anni dopo il trapianto.

Gli esiti di disabilità hanno mostrato maggiore variazione tra i sottotipi di SM. La variazione media del punteggio EDSS era +0,25 durante i 12 mesi prima del trattamento ma solo +0,02 nei 12 mesi dopo la terapia. I pazienti con SMRR hanno mostrato un miglioramento medio nei punteggi EDSS (-0,17), mentre quelli con SM progressiva hanno mostrato un continuo deterioramento (+0,24).

Gli esiti di disabilità a lungo termine misurati dal peggioramento confermato dell'EDSS hanno mostrato che il 75% dell'intera popolazione è rimasto libero da progressione di disabilità a 2 anni, diminuendo al 65% a 4 anni. Non c'era differenza significativa nella progressione della disabilità tra i sottogruppi SMRR e SM progressiva.

Profilo di Sicurezza ed Eventi Avversi

I dati di sicurezza hanno rivelato rischi significativi correlati al trattamento che i pazienti devono considerare attentamente. Quasi il 90% dei pazienti trattati ha sperimentato almeno una complicanza precoce dopo il TACSE. Gli eventi avversi più comuni includevano febbre, infezioni, sintomi gastrointestinali e varie complicanze correlate al trattamento.

Tragicamente, ci sono stati 3 decessi correlati al trattamento entro 100 giorni dal trapianto, rappresentando un tasso di mortalità del 2,5%. Tutti e tre i decessi sono avvenuti dopo sovraccarico di liquidi e insufficienza cardiaca o respiratoria. Due pazienti avevano SM primariamente progressiva (età 58 e 42), e uno aveva SMRR (età 51), tutti con punteggi EDSS di 6,5 al basale.

Un'ulteriore analisi ha rivelato che il sovraccarico di liquidi (definito da un aumento di peso >5% con edema che richiede diuretici aggiuntivi) si è verificato in 78 su 118 pazienti (66%), tipicamente presentandosi circa 3 giorni dopo la prima dose di globulina anti-timocita. Sono emerse differenze tra i centri nei tassi di complicanza, con il King's College Hospital che mostrava tassi più alti di febbre, colture positive, neutropenia e riammissione dopo la mobilizzazione, possibilmente correlati alla loro dose più alta di ciclofosfamide.

Fattori che Influenzano gli Esiti del Trattamento

I ricercatori hanno condotto analisi dettagliate per identificare fattori che potrebbero predire il successo o il fallimento del trattamento. Hanno scoperto che la riattivazione del virus di Epstein-Barr (EBV) e la paraproteinemia monoclonale (proteine anomale nel sangue) erano associate a esiti peggiori per la progressione della disabilità.

L'analisi statistica ha identificato alti livelli di paraproteina (>5 g/L) come l'unica variabile significativa associata alla progressione confermata del punteggio EDSS oltre 4 anni, con un odds ratio di 1,07 (intervallo di confidenza 95% 1,03-1,10, p < 0,001). Interessante, i livelli di paraproteina non predicevano ricadute o nuove lesioni alla RM, suggerendo una relazione specifica con la progressione della disabilità piuttosto che con l'attività infiammatoria.

Le riattivazioni virali erano comuni dopo il trattamento, con citomegalovirus rilevato in 26 casi che richiedevano trattamento preventivo. La riattivazione del virus di Epstein-Barr si è verificata in 63 pazienti (53%), tipicamente circa 41 giorni dopo il trapianto, con la maggior parte dei casi che si risolvevano spontaneamente senza trattamento specifico.

Implicazioni per i Pazienti

Questo studio nel mondo reale fornisce prove convincenti che il trapianto autologo di cellule staminali può sopprimere efficacemente l'attività della sclerosi multipla per periodi prolungati. Gli alti tassi di libertà da ricaduta (93% a 2 anni) e soppressione dell'attività alla RM (90% senza lesioni a 2 anni) dimostrano che il TACSE può alterare significativamente il decorso della malattia per molti pazienti.

I diversi esiti tra i sottotipi di SM portano importanti implicazioni per le decisioni terapeutiche. I pazienti con SM recidivante-remittente hanno mostrato un effettivo miglioramento nei punteggi di disabilità dopo il trattamento, mentre quelli con forme progressive hanno continuato a peggiorare, sebbene a un ritmo potenzialmente più lento. Questo suggerisce che il tempismo dell'intervento è cruciale, con migliori esiti attesi quando il trattamento avviene durante la fase infiammatoria della SM piuttosto che dopo che si è verificata una significativa neurodegenerazione.

Il profilo di rischio sostanziale, incluso un tasso di mortalità del 2,5% e un'alta incidenza di complicanze gravi, sottolinea che il TACSE rimane un trattamento intensivo che richiede una selezione attenta dei pazienti e una gestione in centri esperti. Le complicanze da sovraccarico di liquidi osservate nel 66% dei pazienti evidenziano la necessità di un monitoraggio vigile e misure preventive durante il trattamento.

Limitazioni dello Studio

Questo studio ha diverse importanti limitazioni che influenzano come interpretiamo i risultati. Essendo un'analisi retrospettiva piuttosto che uno studio randomizzato controllato, l'evidenza è classificata come Classe IV, il livello più basso di evidenza secondo gli standard della ricerca neurologica. La mancanza di un gruppo di controllo significa che non possiamo attribuire definitivamente gli esiti al trattamento piuttosto che alla variazione naturale della malattia.

Il follow-up mediano relativamente breve di 21 mesi (intervallo 6-85 mesi) limita la nostra comprensione degli esiti a lungo termine oltre i 4 anni. Inoltre, il disegno a braccio singolo impedisce il confronto diretto con altri trattamenti o con pazienti non trattati, rendendo difficile valutare i benefici relativi rispetto alle più recenti terapie modificanti la malattia ad alta efficacia.

Le differenze tra i centri nei protocolli di trattamento e nella gestione del paziente introducono una variabilità che può influenzare gli esiti. La dose più elevata di ciclofosfamide in un centro è sembrata associarsi a degenze più prolungate e a profili di complicanze differenti, suggerendo che l'ottimizzazione del protocollo rimane un processo in evoluzione.

Raccomandazioni per i Pazienti

Sulla base di questa ricerca, i pazienti che considerano il trapianto autologo di cellule staminali per la sclerosi multipla dovrebbero:

1. Cercare trattamento in centri esperti con team multidisciplinari che includano sia neurologi che ematologi trapiantologi
2. Valutare attentamente i tempi - un intervento precoce durante la fase recidivante-remittente sembra associato a esiti migliori
3. Sottoporsi a una valutazione pre-trattamento approfondita inclusa la valutazione di fattori di rischio come il potenziale di sovraccarico di liquidi
4. Avere aspettative realistiche sia sui sostanziali benefici che sui rischi significativi, incluso il tasso di mortalità del 2,5%
5. Partecipare a follow-up a lungo termine per contribuire alla comprensione degli esiti oltre i 4-5 anni

I pazienti dovrebbero discutere questi risultati con i loro operatori sanitari per determinare se il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (TASCE) rappresenti un'opzione terapeutica appropriata date le specifiche caratteristiche della malattia, la storia terapeutica precedente e la tolleranza al rischio personale.

Informazioni sulla Fonte

Titolo Originale dell'Articolo: Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Active Multiple Sclerosis: A Real-world Case Series

Autori: Richard S. Nicholas, PhD; Elijah E. Rhone, MD; Alice Mariottini, MD; Eli Silber, MD; Omar Malik, MD, PhD; Victoria Singh-Curry, MD; Ben Turner, MD; Antonio Scalfari, MD, PhD; Olga Ciccarelli, MD, PhD; Maria P. Sormani, PhD; Eduardo Olavarria, MD; Varun Mehra, MD, PhD; Ian Gabriel, MD; Majid A. Kazmi, MD; e Paolo Muraro, MD, PhD a nome del London Group on Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Multiple Sclerosis

Pubblicazione: Neurology 2021;97:e890-e901. doi:10.1212/WNL.0000000000012449

Questo articolo a misura di paziente si basa su una ricerca revisionata tra pari pubblicata su Neurology, la rivista medica dell'American Academy of Neurology.