Terapia Ormonale del Tumore al Seno: Tipologie, Combinazioni e Durata del Trattamento

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• Classi di Terapia Ormonale
• Scelta del Trattamento Appropriato
• Combinazione con Inibitori CDK4/6
• Durata del Trattamento: Setting Metastatico
• Durata del Trattamento: Setting Adiuvante
• Razionale della Terapia Combinata
• Trascrizione Completa

Classi di Terapia Ormonale

Il Dott. Marc Lippman, MD, identifica le due principali fonti di estrogeni nell'organismo: le ovaie e il tessuto adiposo. Egli spiega le tre principali classi di farmaci ormonali utilizzati per trattare il tumore al seno. Queste sono gli agonisti dell'LHRH (detti anche agonisti del GnRH), i modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERM) e gli inibitori dell'aromatasi. Il Dott. Lippman precisa inoltre che una classe più recente, i degradatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERD), è ora riconosciuta separatamente dai SERM. Il fulvestrant è il principale SERD, con versioni orali attese a breve.

Scelta del Trattamento Appropriato

Il Dott. Marc Lippman, MD, afferma che la scelta tra questi farmaci per il tumore al seno è determinata da studi clinici randomizzati. Questi studi valutano empiricamente sia l'efficacia che la tossicità per identificare il farmaco più efficace. Per le donne in postmenopausa con tumore al seno metastatico, gli inibitori dell'aromatasi sono leggermente più efficaci del tamoxifene e sono solitamente il trattamento di prima linea. Il Dott. Anton Titov, MD, facilita questa discussione sui criteri di selezione del trattamento.

Combinazione con Inibitori CDK4/6

Il Dott. Marc Lippman, MD, sottolinea il significativo avanzamento rappresentato dalla combinazione della terapia endocrina con gli inibitori CDK4/6. Questi inibitori bloccano una via chiave della resistenza farmacologica. Prove schiaccianti dimostrano che la combinazione di un inibitore CDK4/6 con un inibitore dell'aromatasi aumenta drasticamente i tassi di risposta e raddoppia la durata della risposta nel tumore al seno metastatico. Questa combinazione è così promettente che è passata a studi clinici adiuvanti con risultati molto incoraggianti. Il Dott. Lippman suggerisce che l'uso in monoterapia di tamoxifene o inibitori dell'aromatasi sta diventando obsoleto.

Durata del Trattamento: Setting Metastatico

La durata della terapia ormonale differisce tra lo setting metastatico e quello adiuvante. Il Dott. Marc Lippman, MD, spiega che per il tumore al seno metastatico, il trattamento continua fino a progressione di malattia del paziente. La tossicità di queste terapie è generalmente minima ed è ampiamente controbilanciata dai rischi della malattia metastatica progressiva. Egli cita dati storici in cui i pazienti rispondevano all'ovariectomia per oltre un decennio, sottolineando che una terapia endocrina efficace può essere somministrata per periodi molto lunghi.

Durata del Trattamento: Setting Adiuvante

Nello setting adiuvante, la durata del trattamento è stata stabilita empiricamente nel corso di decenni. Il Dott. Marc Lippman, MD, ricorda come gli studi abbiano dimostrato che cinque anni di tamoxifene erano superiori a uno o due anni, diventando uno standard di lunga data. Tuttavia, i nuovi studi adiuvanti con inibitori CDK4/6 utilizzano periodi di trattamento più brevi. Il Dott. Marc Lippman, MD, nota che ciò è in parte dovuto al costo "estremamente elevato" di questi farmaci, che può essere di 3.000-5.000 dollari al mese, definendo questa una circostanza sfortunata in cui la spesa influenza le decisioni sull'efficacia.

Razionale della Terapia Combinata

Il Dott. Marc Lippman, MD, fornisce il razionale per combinare diverse terapie ormonali. Per le donne in premenopausa, gli studi dimostrano che sopprimere la produzione di estrogeni ovarici con un agonista del GnRH (o ovariectomia) e poi aggiungere un inibitore dell'aromatasi o tamoxifene è molto più efficace del solo tamoxifene. Questa combinazione è utilizzata per donne con prognosi sfavorevole o più giovani per prevenire la recidiva del tumore al seno. Questi trattamenti combinati sono generalmente somministrati per circa tre anni, poiché è la durata che i pazienti sono generalmente disposti a tollerare.

Trascrizione Completa

Dott. Anton Titov, MD: Come scegliere tra questi farmaci per ridurre gli effetti degli estrogeni nel tumore al seno?

Ci sono due principali fonti di estrogeni: le ovaie e il tessuto adiposo. Ci sono tre principali classi di farmaci ormonali per trattare il tumore al seno: agonisti dell'LHRH, o agonisti del GnRH come sono anche chiamati; modulatori selettivi del recettore degli estrogeni, SERM; e inibitori dell'aromatasi.

La tua lista è incompleta perché ora si separano farmaci come il tamoxifene o i SERM, modulatori selettivi del recettore degli estrogeni, da una classe di farmaci chiamati SERD, degradatori selettivi del recettore degli estrogeni. Il fulvestrant è il principale farmaco della classe SERD. Presto saranno disponibili SERD per via orale nei prossimi mesi. Sono ancora più attivi del fulvestrant. I SERD orali sono molto promettenti.

Dott. Marc Lippman, MD: Ma la risposta esatta alla tua domanda sono gli studi clinici randomizzati. Queste sono questioni empiriche che esaminano sia l'efficacia che la tossicità e cercano di fare affermazioni sul farmaco più efficace.

Nel tumore al seno metastatico per donne in postmenopausa, gli inibitori dell'aromatasi sono leggermente più efficaci del tamoxifene. Sono solitamente la prima linea.

Ora ci sono altri studi clinici randomizzati ben condotti su un'altra classe di farmaci, gli inibitori CDK4/6. Gli inibitori CDK4/6 bloccano una via della resistenza farmacologica. È stato ampiamente dimostrato che, quando combinati con un inibitore dell'aromatasi, gli inibitori CDK4/6 aumentano drasticamente sia i tassi di risposta che raddoppiano la durata della risposta. Quindi è estremamente promettente.

E quei farmaci sono ora passati a studi clinici adiuvanti, dove sono anche molto incoraggianti. Quindi l'uso singolo di tamoxifene o inibitori dell'aromatasi sta probabilmente diventando obsoleto. Sembra che le combinazioni di inibitori dell'aromatasi o tamoxifene, almeno con gli inibitori CDK4/6, siano molto più efficaci.

Dott. Anton Titov, MD: Perché questi farmaci, come tamoxifene o inibitori dell'aromatasi, agonisti LHRH o GnRH, sono usati in combinazione? Qual è il razionale del loro uso insieme? E forse ci sono alcuni casi in cui non dovrebbero essere usati in combinazione?

Dott. Marc Lippman, MD: La migliore risposta alla tua domanda è che devi separare se stiamo parlando di tumore al seno metastatico o del trattamento adiuvante del tumore al seno.

Stiamo somministrando questi farmaci per prevenire la recidiva nello setting di malattia metastatica a meno che non intervenga tossicità, cosa piuttosto rara. I farmaci continuano fino a progressione del paziente. Non c'è motivo di fermarli.

Per la maggior parte, come ho già detto, le tossicità di queste terapie sono molto minime, ampiamente compensate dai rischi della malattia metastatica progressiva. Quindi le terapie endocrine possono essere somministrate indefinitamente fino a progressione dei pazienti.

In passato, i pazienti con tumore al seno erano trattati con ovariectomia. C'erano certamente pazienti che rispondevano per più di un decennio. Quindi, ovviamente, si continuerebbe con la terapia corrente fino a quando i pazienti non rispondessero più al trattamento.

Nella chemioterapia adiuvante del tumore al seno, la maggior parte di questi studi è stata condotta empiricamente nel corso di molti decenni. Quando il tamoxifene fu usato per la prima volta per prevenire una recidiva del tumore al seno, lo si somministrava per un anno. E funzionava.

Quindi si fecero studi che confrontavano due anni con un anno. E due anni erano migliori. Poi si confrontarono cinque anni con due anni di tamoxifene. Cinque anni di terapia con tamoxifene erano migliori di due anni. Quindi cinque anni divennero uno standard empirico consolidato per il trattamento del tumore al seno.

Alcuni dei nuovi studi sulla chemioterapia adiuvante del tumore al seno con inibitori CDK4/6 sono stati per periodi più brevi. La ragione di ciò è in parte perché gli inibitori CDK4/6 sono estremamente costosi e nessuno vuole pagare 3.000, 4.000 o 5.000 dollari al mese.

Quindi molto di questo non è una questione di efficacia ma di spesa. E questo, a mio parere, è estremamente sfortunato che quel tipo di decisione venga presa in quelle circostanze.

In termini di combinazione di queste terapie, recentemente una serie di studi ha dimostrato che nelle donne in premenopausa, si può interferire con la produzione di estrogeni ovarici con un farmaco GnRH, come hai menzionato, o semplicemente con ovariectomia. Poi, se si somministra un inibitore dell'aromatasi o tamoxifene, è molto più efficace che somministrare il solo tamoxifene.

Quindi per donne con prognosi sfavorevole o più giovani, che stiamo trattando per prevenire la recidiva del tumore al seno, il fatto è che di solito il tamoxifene o gli inibitori dell'aromatasi sono combinati, quando possibile, con agenti GnRH per sopprimere l'ovaio. E quei trattamenti sono di solito per circa tre anni perché è tutto ciò che le persone vogliono tollerare.