Confronto tra le terapie per la sclerosi multipla: quali trattamenti funzionano meglio in 5 anni?

Indice

• Perché questa ricerca è importante
• Come è stata condotta la ricerca
• Risultati dettagliati del confronto terapeutico
• Implicazioni per i pazienti
• Limiti dello studio
• Consigli pratici per i pazienti
• Informazioni sulla fonte

Perché questa ricerca è importante

La sclerosi multipla (SM) è una patologia neurologica cronica in cui il sistema immunitario attacca la guaina protettiva delle fibre nervose. Le terapie modificanti la malattia (TMD) sono farmaci che possono ridurre le ricadute (riacutizzazioni dei sintomi), rallentare la progressione della disabilità e ritardare il passaggio a stadi più avanzati della SM. Con molte opzioni terapeutiche disponibili, pazienti e neurologi necessitano di evidenze chiare su quali terapie funzionino meglio a lungo termine.

Gli studi clinici randomizzati tipicamente confrontano un trattamento con il placebo, ma raramente confrontano direttamente più trattamenti tra loro. Ciò crea un'importante lacuna nella conoscenza su quali terapie siano più efficaci per diversi pazienti. Questo studio internazionale mirava a colmare tale lacuna analizzando dati reali di migliaia di pazienti seguiti fino a cinque anni.

Il team di ricerca ha utilizzato metodi statistici avanzati per emulare ciò che mostrerebbe uno studio randomizzato multi-trattamento se fosse praticamente realizzabile. Sono state confrontate sei terapie comunemente utilizzate: natalizumab (Tysabri), fingolimod (Gilenya), dimetil fumarato (Tecfidera), teriflunomide (Aubagio), interferone beta (vari marchi) e acetato di glatiramer (Copaxone), insieme all'assenza di trattamento.

Come è stata condotta la ricerca

I ricercatori hanno analizzato i dati di 23.236 pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente o sindrome clinicamente isolata (una forma iniziale di SM) provenienti da 74 centri medici in 35 paesi. I dati provenivano dal registro MSBase, un database internazionale che monitora i pazienti con SM nel tempo. I pazienti sono stati seguiti dalla prima visita clinica con dati sulla disabilità registrati, con un follow-up medio di 2,8 anni.

Lo studio ha utilizzato tecniche statistiche sofisticate chiamate modelli strutturali marginali per confrontare i trattamenti tenendo conto delle differenze tra i gruppi di pazienti. Questo approccio ha contribuito a bilanciare i gruppi di confronto su fattori importanti come:

• Età, sesso e stato di gravidanza
• Durata della malattia e livello di disabilità
• Storia terapeutica precedente
• Attività di ricaduta recente
• Reperti di risonanza magnetica (quando disponibili)

I pazienti sono stati analizzati dal primo episodio terapeutico registrato e seguiti fino al cambio di trattamento, all'interruzione o alla fine del periodo di studio. I ricercatori hanno esaminato tre esiti principali: frequenza delle ricadute, peggioramento confermato della disabilità (della durata di almeno 12 mesi) e miglioramento confermato della disabilità (anch'esso della durata di almeno 12 mesi).

I metodi statistici hanno creato confronti ponderati che sostanzialmente chiedevano: "Cosa accadrebbe se lo stesso gruppo di pazienti ricevesse trattamenti diversi?" Ciò ha permesso confronti più equi tra trattamenti tipicamente prescritti a diversi tipi di pazienti nella pratica clinica reale.

Risultati dettagliati del confronto terapeutico

Lo studio ha prodotto due tipi di confronti: effetti medi del trattamento (ATE) che mostrano come i trattamenti performerebbero in tutti i pazienti, ed effetti medi del trattamento tra i trattati (ATT) che mostrano come i trattamenti si confrontano nei specifici gruppi di pazienti che tipicamente li ricevono.

Riduzione delle ricadute

Rispetto all'acetato di glatiramer (utilizzato come trattamento di riferimento), diverse terapie hanno mostrato efficacia superiore nel ridurre le ricadute:

• Natalizumab: riduzione del 56% del rischio di ricaduta (HR=0,44, IC 95%=0,40-0,50)
• Fingolimod: riduzione del 40% del rischio di ricaduta (HR=0,60, IC 95%=0,54-0,66)
• Dimetil fumarato: riduzione del 22% del rischio di ricaduta (HR=0,78, IC 95%=0,66-0,92)
• Teriflunomide: riduzione dell'11% non statisticamente significativa (HR=0,89, IC 95%=0,75-1,06)
• Interferone beta: riduzione del 5% borderline significativa (HR=0,95, IC 95%=0,89-1,00)
• Nessun trattamento: aumento del 35% del rischio di ricaduta (HR=1,35, IC 95%=1,27-1,44)

Peggioramento della disabilità

Per prevenire il peggioramento confermato della disabilità (della durata di almeno 12 mesi):

• Natalizumab: riduzione del 57% del rischio di peggioramento (HR=0,43, IC 95%=0,32-0,56)
• Fingolimod: riduzione del 15% non statisticamente significativa (HR=0,85, IC 95%=0,67-1,06)
• Dimetil fumarato: riduzione del 14% non statisticamente significativa (HR=0,86, IC 95%=0,51-1,47)
• Teriflunomide: riduzione del 44% (HR=0,56, IC 95%=0,31-0,99)
• Interferone beta: aumento dell'8% del rischio non significativo (HR=1,08, IC 95%=0,96-1,23)
• Nessun trattamento: aumento del 4% del rischio non significativo (HR=1,04, IC 95%=0,89-1,21)

Miglioramento della disabilità

Per promuovere il miglioramento confermato della disabilità (della durata di almeno 12 mesi):

• Natalizumab: aumento del 32% della probabilità di miglioramento (HR=1,32, IC 95%=1,08-1,60)
• Fingolimod: aumento del 18% non significativo (HR=1,18, IC 95%=0,96-1,46)
• Dimetil fumarato: aumento del 15% non significativo (HR=1,15, IC 95%=0,82-1,60)
• Teriflunomide: riduzione del 30% non significativa (HR=0,70, IC 95%=0,44-1,11)
• Interferone beta: aumento del 3% non significativo (HR=1,03, IC 95%=0,91-1,18)
• Nessun trattamento: riduzione del 9% non significativa (HR=0,91, IC 95%=0,78-1,05)

I confronti a coppie (modelli ATT) hanno confermato che natalizumab e fingolimod mostravano costantemente effetti superiori rispetto ad altre terapie sia per la riduzione delle ricadute che per gli esiti di disabilità. Questi risultati sono rimasti consistenti anche considerando i reperti di risonanza magnetica e utilizzando diversi trattamenti di riferimento per il confronto.

Implicazioni per i pazienti

Questo studio fornisce solide evidenze che non tutti i trattamenti per la SM sono ugualmente efficaci. Le terapie ad alta efficacia, in particolare natalizumab e fingolimod, hanno mostrato esiti significativamente migliori nel ridurre le ricadute e prevenire la progressione della disabilità rispetto alle terapie a efficacia moderata.

Per i pazienti con SM recidivante-remittente attiva, questi risultati suggeriscono che iniziare con o passare a trattamenti ad alta efficacia può fornire una migliore protezione a lungo termine contro l'attività di malattia. La riduzione del 56% del rischio di ricaduta con natalizumab e del 40% con fingolimod rappresentano benefici clinici sostanziali che potrebbero tradursi in meno ospedalizzazioni, meno giorni di assenza dal lavoro e migliore qualità della vita.

Gli esiti di disabilità sono particolarmente importanti perché riflettono la progressione a lungo termine che impatta significativamente sulla funzionalità quotidiana. La riduzione del 57% del rischio di peggioramento della disabilità con natalizumab e l'aumento del 32% della probabilità di miglioramento suggeriscono che potrebbe non solo rallentare la progressione della malattia ma potenzialmente permettere un certo recupero funzionale.

Questi risultati supportano il concetto di "scalata terapeutica" - iniziare con terapie ad alta efficacia per pazienti con malattia più attiva, piuttosto che seguire un approccio graduale che inizia con trattamenti a efficacia moderata. Questo approccio può aiutare a prevenire l'accumulo di disabilità irreversibile nel tempo.

Limiti dello studio

Sebbene questo studio fornisca preziose evidenze del mondo reale, presenta diversi limiti che i pazienti dovrebbero comprendere:

• Non è uno studio randomizzato: Nonostante i metodi statistici avanzati, rimane uno studio osservazionale, il che significa che le decisioni terapeutiche sono state prese da medici e pazienti piuttosto che da assegnazione casuale
• Bias di selezione del trattamento: Le terapie ad alta efficacia sono spesso prescritte a pazienti con malattia più attiva, il che potrebbe far apparire i loro risultati meno favorevoli di quanto siano in realtà
• Dati di risonanza magnetica mancanti: Molti pazienti non avevano informazioni complete di risonanza magnetica, sebbene analisi di sensibilità includenti dati di risonanza magnetica mostrassero risultati simili
• Effetti collaterali e sicurezza: Lo studio si è concentrato sull'efficacia ma non ha confrontato effetti collaterali, rischi o profili di sicurezza dei diversi trattamenti
• Trattamenti più recenti: Alcune terapie più recenti per la SM non sono state incluse perché non ampiamente utilizzate durante il periodo di studio (2006-2019)

I ricercatori hanno notato che certi fattori erano difficili da bilanciare completamente tra i gruppi di trattamento, particolarmente i livelli di disabilità per i pazienti in trattamento con natalizumab e l'attività di ricaduta recente per i pazienti in trattamento con fingolimod. Hanno aggiustato statisticamente queste differenze residue, ma rimane una certa incertezza.

Consigli pratici per i pazienti

Sulla base di questi risultati, i pazienti con SM dovrebbero considerare quanto segue quando discutono le opzioni terapeutiche con il loro neurologo:

1. Discutere i livelli di efficacia terapeutica: Chiedete al vostro medico l'efficacia relativa delle diverse opzioni terapeutiche, non solo i loro profili di effetti collaterali
2. Considerare la propria attività di malattia
3. Pensare a lungo termine: Gli esiti di disabilità nel corso degli anni contano più della sola riduzione a breve termine delle ricadute
4. Rivedere regolarmente la risposta al trattamento
5. Bilanciare benefici e rischi: Sebbene l'efficacia sia importante, considerate anche i requisiti di monitoraggio della sicurezza, il metodo di somministrazione e i potenziali effetti collaterali
6. Partecipare ai registri

Ricordate che le decisioni terapeutiche dovrebbero essere personalizzate in base alle vostre specifiche caratteristiche di malattia, stile di vita, preferenze e tolleranza al rischio. Questo studio fornisce preziose evidenze sull'efficacia comparativa, ma le risposte individuali ai trattamenti possono variare.

Informazioni sulla fonte

Titolo originale dell'articolo: Effectiveness of multiple disease-modifying therapies in relapsing-remitting multiple sclerosis: causal inference to emulate a multiarm randomised trial

Autori: Ibrahima Diouf, Charles B Malpas, Sifat Sharmin, Izanne Roos, Dana Horakova, Eva Kubala Havrdova, Francesco Patti, Vahid Shaygannejad, Serkan Ozakbas, Sara Eichau, Marco Onofrj, Alessandra Lugaresi, Raed Alroughani, Alexandre Prat, Pierre Duquette, Murat Terzi, Cavit Boz, Francois Grand'Maison, Patrizia Sola, Diana Ferraro, Pierre Grammond, Bassem Yamout, Ayse Altintas, Oliver Gerlach, Jeannette Lechner-Scott, Roberto Bergamaschi, Rana Karabudak, Gerardo Iuliano, Christopher McGuigan, Elisabetta Cartechini, Stella Hughes, Maria Jose Sa, Claudio Solaro, Ludwig Kappos, Suzanne Hodgkinson, Mark Slee, Franco Granella, Koen de Gans, Pamela A McCombe, Radek Ampapa, Anneke van der Walt, Helmut Butzkueven, José Luis Sánchez-Menoyo, Steve Vucic, Guy Laureys, Youssef Sidhom, Riadh Gouider, Tamara Castillo-Trivino, Orla Gray, Eduardo Aguera-Morales, Abdullah Al-Asmi, Cameron Shaw, Talal M Al-Harbi, Tunde Csepany, Angel P Sempere, Irene Treviño Frenk, Elizabeth A Stuart, Tomas Kalincik

Pubblicazione: Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 2023;94:1004-1011

Nota: Questo articolo divulgativo si basa su una ricerca sottoposta a revisione paritaria che ha analizzato i dati di 23.236 pazienti in 35 paesi, seguiti per un periodo massimo di 5 anni.