Questa revisione completa rivela che, sebbene i tassi di sopravvivenza per l'osteosarcoma siano rimasti stazionari per 30 anni, le nuove conoscenze genetiche e gli approcci immunoterapici stanno portando speranza. I pazienti con malattia localizzata presentano un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 60%, che scende al 20% per quelli con metastasi. La chemioterapia standard MAP (metotrexato, doxorubicina, cisplatino) produce una buona risposta (necrosi tumorale ≥90%) nel 55% dei pazienti, correlata a una sopravvivenza a 5 anni del 75% contro il 45% nei pazienti con risposta scarsa. I test genetici dimostrano che circa il 25% dei pazienti presenta mutazioni genetiche predisponenti al cancro, aprendo la strada a terapie mirate.
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Nuovi Orizzonti nel Trattamento dell'Osteosarcoma: Cosa Devono Sapere i Pazienti
Indice
- Introduzione all'Osteosarcoma
- Stadiazione e Prognosi
- Evoluzione della Terapia dell'Osteosarcoma
- Trattamento della Malattia Metastatica e Recidivante
- Genetica e Genomica dell'Osteosarcoma
- Immunoterapia nell'Osteosarcoma
- Implicazioni Cliniche per i Pazienti
- Limitazioni dello Studio
- Raccomandazioni per i Pazienti
- Informazioni sulla Fonte
Introduzione all'Osteosarcoma
L'osteosarcoma rappresenta uno dei tumori più antichi conosciuti nella storia umana, con reperti risalenti a un fossile di ominide di 1,7 milioni di anni fa rinvenuto in Sudafrica e persino in un esemplare di dinosauro di 77 milioni di anni fa. Nonostante questa storia antica, rimane un tumore raro oggi, con solo 800-900 nuovi casi diagnosticati annualmente negli Stati Uniti.
Questo tumore osseo aggressivo colpisce principalmente bambini e giovani adulti tra i 10 e i 30 anni, con un picco di incidenza durante gli scatti di crescita adolescenziali. Le sedi più comuni per l'osteosarcoma sono le aree di intensa crescita ossea: il ginocchio (femore distale e tibia prossimale) e la spalla (omero prossimale). Circa il 10% dei casi si verifica in persone oltre i 60 anni, spesso associati alla malattia di Paget dell'osso, che può rappresentare un processo biologico differente.
Stadiazione e Prognosi
La maggior parte dei pazienti inizialmente manifesta dolore osseo persistente che conduce a indagini radiologiche suggestive per osteosarcoma. La diagnosi viene confermata mediante biopsia, e la stadiazione aiuta a determinare l'approccio chirurgico e la prognosi. I due principali sistemi di stadiazione sono il sistema della Musculoskeletal Tumor Society (MSTS) e il sistema dell'American Joint Committee on Cancer-International Union against Cancer (AJCC-UICC).
Circa il 10-15% dei pazienti di nuova diagnosi presenta malattia metastatica, principalmente a livello polmonare. I tassi di sopravvivenza differiscono drasticamente in base all'estensione della malattia:
- Malattia localizzata: tasso di sopravvivenza a 5 anni del 60%
- Malattia metastatica: tasso di sopravvivenza a 5 anni del 20%
Uno studio su 2.260 pazienti con osteosarcoma di alto grado ha identificato i fattori pre-trattamento maggiormente associati a esiti sfavorevoli: presenza di metastasi e localizzazione scheletrica assiale. Dopo il trattamento, i fattori che contribuiscono a una scarsa sopravvivenza includono la resezione chirurgica incompleta e la scarsa risposta alla chemioterapia.
Evoluzione della Terapia dell'Osteosarcoma
Il cardine del trattamento dell'osteosarcoma rimane la resezione chirurgica del tumore primario. Mentre un tempo l'amputazione radicale era lo standard, oggi le procedure di conservazione dell'arto sono utilizzate nel 90% dei pazienti. Queste procedure comportano la rimozione completa del tumore seguita da ricostruzione scheletrica e dei tessuti molli.
Prima della disponibilità della chemioterapia, oltre l'80% dei pazienti con osteosarcoma localizzato moriva entro 2 anni a causa di malattia metastatica, principalmente polmonare. Uno studio randomizzato multicentrico del 1982 ha dimostrato il beneficio drammatico della chemioterapia. I pazienti che non ricevevano chemioterapia dopo l'intervento chirurgico avevano solo un tasso di sopravvivenza libera da progressione a 2 anni del 17%, rispetto al 66% di quelli che ricevevano chemioterapia MAP (metotressato ad alte dosi, doxorubicina e cisplatino).
L'attuale trattamento standard per adolescenti e giovani adulti con osteosarcoma resecabile include:
- Chemioterapia neoadiuvante (pre-operatoria) MAP
- Resezione chirurgica
- Ulteriori cicli di chemioterapia adiuvante (post-operatoria) dopo la ripresa
Per i pazienti più anziani, il metotressato ad alte dosi viene spesso omesso a causa di tassi di tossicità più elevati in questa fascia d'età. Regimi alternativi che tentano di sostituire doxorubicina o cisplatino con ifosfamide, etoposide o entrambi non si sono dimostrati superiori a MAP per i pazienti di nuova diagnosi.
Trattamento della Malattia Metastatica e Recidivante
I pazienti che presentano malattia metastatica ricevono lo stesso approccio iniziale di quelli con malattia localizzata: chemioterapia neoadiuvante seguita da resezione sia del tumore primario che di tutte le sedi metastatiche quando possibile. La rimozione chirurgica di tutta la malattia evidente è associata a un miglioramento della sopravvivenza globale.
La maggior parte delle recidive coinvolge metastasi polmonari, che richiedono resezione chirurgica. I comuni regimi di chemioterapia di salvataggio includono ifosfamide ed etoposide, sebbene le prove di un miglioramento della sopravvivenza globale con la terapia sistemica dopo resezione chirurgica rimangano limitate. La sopravvivenza globale per la malattia metastatica o recidivante rimane estremamente scarsa, con tassi di sopravvivenza a lungo termine inferiori al 20%.
Genetica e Genomica dell'Osteosarcoma
La suscettibilità genetica all'osteosarcoma è stata a lungo riconosciuta in pazienti con sindrome di Li-Fraumeni (mutazione TP53) o retinoblastoma ereditario (RB1). Ricerche recenti su 1.244 pazienti con osteosarcoma ma senza storia familiare hanno rivelato che circa il 25% presentava mutazioni germinali patogene in geni predisponenti al cancro.
I reperti più frequenti includevano:
- Mutazioni TP53 nel 4,4% di 1.004 pazienti
- Varianti patogene rare arricchite in geni di riparazione del DNA (BRCA1, BRCA2, BRIP1, CHEK2, RAD51, ATM, WRN e RECQL4)
- Mutazioni in CDKN2A (inibitore della chinasi ciclina-dipendente 2A)
I genomi dell'osteosarcoma mostrano una complessità estrema con ampie anomalie del numero di copie e frequente alterazione dei soppressori tumorali. Le mutazioni somatiche più frequenti sono in TP53, con la maggior parte dei tumori che mostra uno stato nullo di TP53. Mutazioni nei regolatori del ciclo cellulare CDKN2A e RB1 sono anch'esse frequenti.
A differenza di molti altri tumori, l'osteosarcoma manca di mutazioni attivanti ad alta frequenza in geni di segnalazione. Invece, un guadagno di funzione equivalente si verifica attraverso amplificazione genica e sovraespressione. Diversi pathway candidati contenenti geni targetabili sono stati identificati:
- Pathway PI3K-mTOR (PIK3CA, MTOR e AKT1)
- Pathway del fattore di crescita insulino-simile (IGF) (IGF1R)
- Pathway del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) (VEGFA e KDR)
- Pathway del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF) (PDGFRA)
- Pathway del ciclo cellulare (CDK4, CCNE1 e CCND2)
Immunoterapia nell'Osteosarcoma
Sfruttare il sistema immunitario per trattare l'osteosarcoma rappresenta un approccio promettente che potrebbe bypassare la complessità genomica di questo tumore. Tuttavia, i risultati finora sono stati contrastanti.
L'immunoterapia per l'osteosarcoma risale al 1891 quando William Coley riportò risposte tumorali utilizzando tossine batteriche inattivate dal calore (tossine di Coley). Un'analisi retrospettiva dei suoi dati suggerì un beneficio per i pazienti con osteosarcoma.
Più recentemente, il mifamurtide (tripeptide muramil), un derivato sintetico del bacillo di Calmette-Guérin, è stato testato in uno studio randomizzato di fase 3. I rapporti iniziali non mostrarono beneficio, ma i dati di follow-up suggerirono che l'aggiunta di mifamurtide alla chemioterapia aumentava il tasso di sopravvivenza globale a 6 anni dal 70% al 78%. Questo modesto miglioramento senza chiara significatività statistica portò la FDA a rifiutare l'approvazione nel 2007, sebbene l'Agenzia Europea per i Medicinali l'abbia approvato nel 2009.
Studi sull'immunoterapia con interferone alfa mostrarono un tasso di sopravvivenza libera da eventi a 3 anni del 76% ma nessuna differenza significativa tra i gruppi di trattamento. Gli inibitori dei checkpoint immunitari hanno mostrato attività limitata, con tassi di risposta obiettiva del 5-10% in studi di fase iniziale.
La terapia con cellule CAR T che mirano ad antigeni specifici e la terapia cellulare adottiva con recettori delle cellule T ricombinanti hanno mostrato qualche promessa, con un paziente con osteosarcoma che ha sperimentato una risposta obiettiva di 4 mesi dopo trattamento con cellule T CD4+ specifiche per l'antigene associato al melanoma A3 (MAGE-A3).
Implicazioni Cliniche per i Pazienti
Questa ricerca evidenzia diverse importanti implicazioni per i pazienti con osteosarcoma:
- Il test genetico può identificare mutazioni predisponenti in circa il 25% dei pazienti, il che potrebbe informare la valutazione del rischio familiare e futuri approcci terapeutici
- L'estrema complessità genetica dell'osteosarcoma significa che approcci terapeutici personalizzati basati sulla genetica tumorale individuale potrebbero diventare sempre più importanti
- Nuove tecnologie come gli xenotrapianti derivati da paziente (PDX) potrebbero eventualmente permettere di testare terapie mirate sui tumori dei singoli pazienti prima dell'applicazione clinica
- Sebbene i risultati dell'immunoterapia siano stati finora deludenti, approcci combinati che modificano il microambiente tumorale potrebbero aumentarne l'efficacia
Limitazioni dello Studio
Questa revisione riconosce diverse limitazioni nella ricerca corrente sull'osteosarcoma:
- La rarità dell'osteosarcoma rende difficili ampi studi clinici
- L'eterogeneità genetica dell'osteosarcoma complica lo sviluppo di terapie mirate
- Molti promettenti risultati preclinici non si sono ancora tradotti in successo clinico
- Gli approcci di immunoterapia sono stati limitati da condizioni sfavorevoli del microambiente tumorale
- Rimangono sfide pratiche nell'implementare approcci di medicina personalizzata, inclusa l'ottenimento di campioni tumorali adeguati e il raggiungimento di tempi di risposta clinicamente rilevanti per l'analisi genetica
Raccomandazioni per i Pazienti
Sulla base di questa revisione completa, i pazienti con osteosarcoma dovrebbero considerare:
- Cercare test genetici completi: Sia il test germinale per la predisposizione ereditaria al cancro che la profilazione genetica tumorale possono fornire informazioni preziose per le decisioni terapeutiche e la valutazione del rischio familiare
- Discutere tutte le opzioni di trattamento: Includere la chemioterapia MAP standard, approcci chirurgici (conservazione dell'arto quando possibile) e potenziali opportunità di studi clinici
- Considerare centri specializzati: Il trattamento in centri con esperienza nella gestione dei sarcomi può migliorare gli esiti
- Esplorare studi clinici: Data la mancanza di progressi nei tassi di sopravvivenza negli ultimi decenni, la partecipazione a studi clinici che investigano nuove terapie mirate o immunoterapie può offrire accesso a promettenti nuovi approcci
- Richiedere la valutazione della risposta tumorale: La percentuale di necrosi tumorale dopo chemioterapia neoadiuvante (con ≥90% che indica buona risposta) fornisce importanti informazioni prognostiche
- Follow-up a lungo termine: Il monitoraggio regolare per recidive e la gestione di potenziali effetti collaterali a lungo termine del trattamento è essenziale
Informazioni sulla Fonte
Titolo Originale dell'Articolo: New Horizons in the Treatment of Osteosarcoma
Autori: Paul S. Meltzer, M.D., Ph.D., e Lee J. Helman, M.D.
Pubblicazione: The New England Journal of Medicine, 25 novembre 2021
DOI: 10.1056/NEJMra2103423
Questo articolo a misura di paziente si basa su ricerche revisionate tra pari da The New England Journal of Medicine. Preserva tutti i dati originali, le statistiche e i risultati mentre traduce informazioni mediche complesse in un linguaggio accessibile per pazienti e caregiver.