Crioconservazione del Tessuto Ovarico: Un'Opzione di Preservazione della Fertilità per Pazienti Oncologiche Giovani

Indice

• Introduzione: Perché è Importante per le Pazienti Giovani
• Come la Terapia Antitumorale Influisce sulla Fertilità
• Cos'è la Crioconservazione del Tessuto Ovarico?
• Chi è Idonea alla Crioconservazione del Tessuto Ovarico?
• Criteri Specifici per la Selezione delle Pazienti
• Tecniche di Congelamento: Congelamento Lento vs. Vitrificazione
• Metodi di Trapianto: Ortotopico vs. Eterotopico
• Rischi Importanti e Considerazioni sulla Sicurezza
• Conclusione e Punti Chiave
• Informazioni sulla Fonte

Introduzione: Perché è Importante per le Pazienti Giovani

I tumori infantili e dell'adolescenza rimangono un problema sanitario significativo, che colpisce una porzione sostanziale di questa fascia d'età. Sebbene le terapie moderne abbiano migliorato drasticamente i tassi di sopravvivenza—raggiungendo fino al 90% per alcuni tumori—questi progressi hanno un costo: effetti dannosi sulla salute riproduttiva.

Si stima che 1 adulto su 530 di età compresa tra 20 e 39 anni sia un sopravvissuto a un tumore infantile. Con l'aumento dei tassi di sopravvivenza, specialmente in Nord America ed Europa occidentale, la popolazione dei sopravvissuti ai tumori infantili è cresciuta notevolmente. Ciò rende la preservazione della fertilità una considerazione sempre più importante per le pazienti giovani e le loro famiglie.

Le terapie antitumorali, inclusi chemioterapia e radioterapia, spesso hanno effetti gonadotossici che possono portare a insufficienza ovarica e infertilità. La conseguente diminuzione della produzione ormonale può anche aumentare i rischi di ipertensione, malattie cardiovascolari, osteoporosi e sintomi menopausali, influenzando significativamente la qualità della vita.

Come la Terapia Antitumorale Influisce sulla Fertilità

Le ovaie sono particolarmente vulnerabili ai farmaci chemioterapici citotossici, che agiscono progressivamente e con effetti irreversibili. Questi farmaci causano apoptosi (morte cellulare programmata) dei follicoli primordiali mentre diminuiscono simultaneamente i livelli dell'ormone anti-Mülleriano. Questo processo attiva i follicoli rimanenti intatti, portando infine all'esaurimento del contenuto ovarico.

Gli effetti finali sulla capacità riproduttiva dipendono da diversi fattori:

• Dosaggio del farmaco e durata della chemioterapia
• Tipo specifico di farmaco
• Età della paziente durante il trattamento

I farmaci chemioterapici sono classificati in tre categorie di rischio in base alla loro tossicità ovarica:

Farmaci ad Alto Rischio: Ciclofosfamide, Ifosfamide, Clorambucile, Melfalan, Busulfano, Mostarda azotata, Procarbazina, Nitrosouree

Farmaci a Rischio Intermedio: Cisplatino, Carboplatino, Adriamicina, Doxorubicina, Actinomicina D

Farmaci a Basso Rischio: Metotrexato, 5-Fluorouracile, Vincristina, Vinblastina, Bleomicina, Mercaptopurina

La radioterapia ha effetti particolarmente devastanti sui follicoli primordiali, portando a insufficienza ovarica precoce, diminuzione della produzione ormonale e anomalie uterine. Quando la pelvi o l'addome rientrano nei limiti di irradiazione, il danno follicolare può manifestarsi quando la dose di radiazione raggiunge ≥10Gy nelle ragazze post-puberi e ≥15Gy nelle pre-puberi.

Secondo le linee guida del Children's Oncology Group, dosi cumulative più elevate di agenti alchilanti o combinazioni di alchilanti, specialmente se combinate con radiazioni all'addome/pelvi o al cervello/cranio, aumentano significativamente il rischio di carenze ormonali ovariche e infertilità.

Cos'è la Crioconservazione del Tessuto Ovarico?

La crioconservazione del tessuto ovarico (CTO) comporta la rimozione chirurgica di strisce di tessuto ovarico o dell'intera corteccia ovarica prima di iniziare le terapie antitumorali. Questo metodo offre diversi vantaggi distinti, specialmente per le pazienti prepuberi.

A differenza di altri metodi di preservazione della fertilità, la CTO non richiede stimolazione ovarica, consentendo la somministrazione immediata della terapia antitumorale. Ciò evita potenziali rischi di stimolazione di tumori estrogeno-sensibili e rappresenta l'unica opzione praticabile per le ragazze prepuberi con tumore.

La procedura preserva i follicoli primordiali nella corteccia ovarica, che mostrano una migliore resistenza al danno da crioconservazione rispetto agli ovociti maturi. Questo metodo cattura anche un numero maggiore di follicoli primordiali, aumentando le possibilità di fertilità durante la vita dell'innesto e riducendo la necessità di multipli tentativi di fecondazione in vitro (FIV).

La cronologia storica della CTO è degna di nota. Il concetto fu descritto per la prima volta nei ratti nel 1954, ma il primo trapianto ovarico umano con tessuto precedentemente conservato non fu eseguito fino al 1999 dal Dr. Kutluk Oktay. La prima nascita umana da tessuto ovarico crioconservato utilizzando la tecnica del congelamento lento fu riportata nel 2004 da Donnez et al.

Al 2018, sono state eseguite 360 autotrapiantazioni con gravidanze di successo raggiungendo il 30%. Sono state riportate oltre 130 nascite vive dopo crioconservazione del tessuto ovarico e autotrapianto, con numeri che superano i 200 entro il 2020. La letteratura recente mostra tassi di gravidanza e nascite vive che raggiungono rispettivamente il 50% e il 41% in una serie di 60 donne in tre centri clinici.

Chi è Idonea alla Crioconservazione del Tessuto Ovarico?

La CTO è essenzialmente l'unica opzione di preservazione della fertilità per le ragazze prima della pubertà e le adolescenti che si sottoporranno a terapia antitumorale gonadotossica. Le indicazioni si sono ampliate significativamente dai primi casi riportati nel 2007 che coinvolgevano solo ragazze con tumore.

Le indicazioni più comuni includono:

• Trattamento con agenti alchilanti
• Condizionamento pre-allotrapianto e autologo di cellule staminali ematopoietiche
• Radioterapia focalizzata sull'ovaio
• Gonadectomia
• Neoplasie ematologiche (leucemia, sindromi mielodisplastiche)
• Linfomi
• Tumori ossei
• Neoplasie neurologiche (neuroblastoma, tumore del sistema nervoso centrale)
• Sarcomi
• Sindrome di Turner
• Emoglobinopatie benigne

La frequenza relativa delle neoplasie maligne come indicazione per la crioconservazione varia dal 67% al 95%. Per le malattie non maligne, la sindrome di Turner e le emoglobinopatie benigne sono le indicazioni più comuni.

Sebbene non ancora coperte da linee guida generali, la CTO può beneficiare le ragazze giovani con malattie metaboliche che causano degenerazione ovarica, come la galattosemia. Queste pazienti mantengono follicoli sani in età precoce ma richiedono ulteriore valutazione dei tassi di fertilità dal tessuto conservato, rendendo questo approccio sperimentale per questo gruppo di pazienti.

Criteri Specifici per la Selezione delle Pazienti

Sebbene la CTO offra vantaggi significativi, specifici criteri di idoneità devono essere considerati prima di raccomandare questa procedura. Il rischio di insufficienza ovarica prematura dovrebbe superare il 50%, stimato in base alla quantità e qualità del tessuto ovarico rimanente più il tipo di terapia antitumorale pianificata.

Sebbene la letteratura suggerisca i 15 anni come età limite adeguata per la CTO prima della terapia antitumorale, alcuni studi mostrano che l'esposizione alla terapia prima della crioconservazione non necessariamente danneggia gli esiti finali, anche in casi come la leucemia acuta dove è necessario un trattamento immediato.

La radioterapia pelvica richiede considerazione speciale. Il sistema riproduttivo è altamente sensibile a radiazioni dirette >25Gy durante l'infanzia, spesso portando a infertilità. Le nascite vive dopo radioterapia pelvica sono altamente improbabili a causa degli effetti dell'irradiazione locale e del potenziale rigetto del tessuto trapiantato dallo sviluppo di tessuto fibroso indotto da radiazioni.

L'età della paziente al momento del trapianto è cruciale, con l'età inversamente associata agli esiti di successo. Trentacinque anni è generalmente considerato il limite superiore per le tecniche di crioconservazione a causa della ridotta quantità di follicoli primordiali con l'avanzare dell'età.

Ulteriori criteri di idoneità includono:

• Sopravvivenza attesa superiore a 5 anni
• Assenza di metastasi
• Nessuna controindicazione alla chirurgia

Tecniche di Congelamento: Congelamento Lento vs. Vitrificazione

La CTO comporta la rimozione chirurgica di strisce di tessuto ovarico o dell'intera corteccia ovarica. La quantità di tessuto rimosso si relaziona alle dimensioni dell'ovaio e al rischio di insufficienza ovarica prematura. Sebbene la rimozione di entrambe le ovaie sia un'opzione, le biopsie ovariche spesso sono sufficienti per la ritenzione della fertilità.

Tre tecniche principali sono utilizzate per la crioconservazione del tessuto ovarico:

Vitrificazione: Segnalata per la prima volta nel 1985, questa tecnica solidifica le cellule in una forma tipo vetro senza cristallizzazione del ghiaccio utilizzando alte concentrazioni di agenti crioprotettori e rapidi tassi di raffreddamento raggiungendo 5000°C/min. Sebbene efficace, richiede concentrazioni più elevate di crioprotettori aumentando il rischio di tossicità cellulare.

Congelamento Ultra-Rapido: Questa tecnica comporta l'esposizione diretta dei contenitori del campione all'azoto liquido utilizzando quantità di crioprotettori inferiori rispetto alla vitrificazione. È principalmente utilizzata per il congelamento di ovociti ed embrioni piuttosto che per la preservazione del tessuto ovarico.

Tecnica del Congelamento Lento: Introdotta nel 1966, questo metodo utilizza congelatori programmabili con tassi di raffreddamento controllati di 1,5°C/min e concentrazioni di crioprotettori inferiori rispetto alla vitrificazione. La procedura richiede molte ore ma rappresenta il metodo più comunemente utilizzato e di successo per la CTO.

Il congelamento lento rimane la tecnica preferita a livello mondiale per la preservazione di successo dei follicoli ovarici e le nascite vive dopo trapianto. Secondo i dati attuali, sono riportate 131 gravidanze e 75 nascite vive dopo congelamento lento e trapianto, rispetto a solo 4 nascite seguenti tecniche di vitrificazione. Il congelamento lento ripristina con successo anche la funzione endocrina entro 1-20 mesi dopo il trapianto (tempo medio: 3-5 mesi).

Metodi di Trapianto: Ortotopico vs. Eterotopico

Il reimpianto del tessuto ovarico può essere ottenuto attraverso due metodi primari, ciascuno con vantaggi e considerazioni distinti.

Trapianto Ortotopico: Questo comporta l'impianto del tessuto ovarico all'interno della cavità peritoneale nell'ovaio rimanente, nella fossa ovarica o nel legamento peritoneale largo. Il vantaggio significativo è la possibilità di gravidanza spontanea che porta a nascite vive. Il recupero della funzione endocrina avviene in oltre il 95% dei casi, iniziando 2-9 mesi dopo l'innesto e mantenendo la funzionalità fino a 7 anni.

I tassi di nascite vive raggiungono fino al 41,6% con questa tecnica. Tuttavia, come procedura chirurgica, i tassi di complicanza variano da 2 a 7,1 per 1000 casi. Attualmente, il trapianto ortotopico rimane il metodo di scelta quando la nascita viva è l'obiettivo primario.

Trapianto Eterotopico: Questo metodo impianta il tessuto ovarico in localizzazioni al di fuori della cavità peritoneale, come la parete addominale sottocutanea, sotto il peritoneo, il muscolo retto o l'avambraccio. I vantaggi includono semplicità, economicità, procedura meno invasiva e fattibilità quando aderenze pelviche impediscono il trapianto ortotopico.

La limitazione principale è che la gravidanza spontanea non è possibile, e sebbene la FIV rimanga un'opzione, l'esperienza è molto limitata. Il trapianto eterotopico è preferito quando il recupero della funzione endocrina naturale è l'obiettivo terapeutico primario.

Il trapianto eterotopico di tessuto ovarico crioconservato (TOC) è stato descritto con successo, con recupero della funzione endocrina e sviluppo puberale quando il tessuto è stato crioconservato all'età di 10 anni. Sebbene l'esperienza rimanga limitata, i tassi di funzionalità ovarica, gravidanza ottenuta e nati vivi sembrano avvicinarsi a quelli documentati nelle pazienti adulte.

Rischi Importanti e Considerazioni sulla Sicurezza

Come qualsiasi procedura medica invasiva, la crioconservazione del tessuto ovarico comporta rischi specifici e potenziali complicanze che pazienti e familiari devono comprendere.

Il rischio più significativo è la potenziale reimmissione di cellule maligne insieme al tessuto ovarico. Questo rischio è particolarmente rilevante poiché la maggior parte delle pazienti si sottopone alla crioconservazione prima di iniziare il trattamento antitumorale. I livelli di rischio variano considerevolmente in base al tipo di tumore e all'interessamento ovarico.

Neoplasie a Basso Rischio (<0,2% di rischio): Carcinoma mammario in stadio precoce (Stadio I-III), carcinoma a cellule squamose della cervice, linfoma di Hodgkin e tumore di Wilms.

Neoplasie a Rischio Intermedio (0,2-11% di rischio): Carcinoma mammario in stadio IV, sarcoma di Ewing, adenocarcinoma della cervice e linfoma non Hodgkin.

Neoplasie ad Alto Rischio (>11% di rischio): Leucemia, neuroblastoma e linfoma di Burkitt. Le pazienti con leucemia acuta presentano una preoccupazione particolare poiché le cellule maligne possono essere rintracciate nel sangue, aumentando il rischio di reimmissione durante l'innesto.

Le pazienti considerate ad alto rischio per reimmissione di cellule maligne tipicamente non dovrebbero sottoporsi a TOC e successivo trapianto. In alternativa, il tessuto ovarico potrebbe essere asportato dopo più cicli di chemioterapia per ridurre la presenza di cellule maligne nelle ovaie.

Sebbene siano stati descritti quattro nati vivi in pazienti con tessuto ovarico prelevato dopo chemioterapia per leucemia, esiste il rischio che la chemioterapia danneggi il tessuto ovarico e possa influire negativamente sulla qualità e longevità dell'innesto. Un'analisi istologica accurata del tessuto ovarico prima della crioconservazione e prima del reimpianto è essenziale per evitare di trapiantare cellule tumorali.

I metodi di rilevamento attuali includono analisi istologiche, test immunoistochimici per marcatori specifici della malattia, ibridazione in situ a fluorescenza e metodi molecolari. Tuttavia, anche in pazienti teoricamente in remissione completa, il rischio—sebbene basso—non può essere completamente eliminato.

Conclusioni e Punti Chiave

La crioconservazione del tessuto ovarico rappresenta un progresso significativo nella preservazione della fertilità per le giovani pazienti oncologiche, in particolare le bambine prepuberi che non possono sottoporsi ai metodi convenzionali di congelamento degli ovociti. La procedura offre vantaggi distintivi tra cui l'assenza di necessità di stimolazione ovarica, la preservazione di numerosi follicoli primordiali e il potenziale recupero sia della fertilità che della funzione endocrina.

Con oltre 200 nati vivi riportati in tutto il mondo e tassi di gravidanza che raggiungono il 50% in alcuni studi, il TOC si è dimostrato clinicamente efficace. L'American Society for Reproductive Medicine ha riconosciuto questo metodo come sicuro e clinicamente accettato dal 2019.

La selezione delle pazienti rimane cruciale, con considerazioni che includono il tipo di tumore, i trattamenti pianificati, l'età e specifici fattori di rischio. Sebbene la reimmissione di cellule maligne rappresenti la preoccupazione più significativa, un'attenta selezione e metodi di rilevamento avanzati continuano a migliorare i profili di sicurezza.

Con il miglioramento continuo dei tassi di sopravvivenza per i pazienti pediatrici e adolescenti, opzioni di preservazione della fertilità come la crioconservazione del tessuto ovarico giocheranno un ruolo sempre più importante nell'assistenza oncologica completa e nella qualità della vita dei sopravvissuti.

Informazioni sulla Fonte

Titolo Originale dell'Articolo: Crioconservazione del Tessuto Ovarico in Bambine e Adolescenti

Autori: Angeliki Arapaki, Panagiotis Christopoulos, Emmanouil Kalampokas, Olga Triantafyllidou, Alkis Matsas, Nikolaos F. Vlahos

Pubblicazione: Children 2022, 9(8), 1256

Affiliazione: Seconda Divisione di Ostetricia e Ginecologia, Ospedale "Aretaieion", Facoltà di Medicina, Università Nazionale e Capodistriana di Atene, Grecia

Questo articolo a misura di paziente si basa su ricerca revisionata tra pari e mantiene tutti i risultati significativi, punti dati e raccomandazioni cliniche della pubblicazione scientifica originale.