Progressi Recenti nel Trattamento del Melanoma: Cosa Devono Sapere i Pazienti

Indice

• Introduzione: Un Decennio di Trasformazione
• Stadiazione del Melanoma: Maggiore Precisione
• Caratteristiche Molecolari del Melanoma
• Trattamento Chirurgico: Approcci Meno Invasivi
• Immunoterapia con Inibitori dei Checkpoint: Una Rivoluzione nel Trattamento
• Terapia Mirata per Mutazioni BRAF
• Altre Terapie Mirate
• Terapia Adiuvante Dopo l'Intervento Chirurgico
• Conclusioni e Prospettive Future
• Informazioni sulla Fonte

Introduzione: Un Decennio di Trasformazione

L'incidenza del melanoma continua ad aumentare a livello mondiale, ma lo scenario terapeutico ha subito una trasformazione straordinaria. Negli ultimi 10 anni, la letalità del melanoma avanzato è diminuita significativamente grazie a importanti progressi scientifici.

Le intuizioni derivate dagli studi sul melanoma hanno portato a una comprensione più profonda di come il sistema immunitario possa combattere il cancro, stabilendo l'immunoterapia come uno degli approcci principali al trattamento oncologico. Nel 2004, nessuna terapia sistemica per il melanoma aveva dimostrato di apportare un beneficio in termini di sopravvivenza. Oggi, i pazienti dispongono di almeno quattro regimi di immunoterapia e tre regimi di terapia mirata che aumentano significativamente la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da malattia.

Questo articolo esamina i recenti progressi nel trattamento del melanoma, inclusi i cambiamenti nella stadiazione, i miglioramenti nella gestione chirurgica e gli sviluppi rivoluzionari nella terapia sistemica per il melanoma ad alto rischio e avanzato.

Stadiazione del Melanoma: Maggiore Precisione

L'attuale ottava edizione del sistema di stadiazione del melanoma dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC-8) rappresenta un progresso significativo nella medicina di precisione. Questo sistema si basa sui dati di oltre 46.000 pazienti trattati con metodi chirurgici contemporanei, inclusa la biopsia del linfonodo sentinella.

Il sistema di stadiazione mantiene le tradizionali categorie tumore-linfonodo-metastasi (TNM) ma incorpora le interazioni tra queste categorie per determinare gli stadi finali con maggiore accuratezza. L'inclusione dello stato del linfonodo sentinella ha migliorato notevolmente le informazioni prognostiche perché consente ai medici di distinguere meglio tra malattia linfonodo-negativa e linfonodo-positiva.

Le caratteristiche del sito primario del melanoma, inclusa la profondità di invasione, l'estensione dell'ulcerazione (rottura della pelle) e il tasso mitotico (velocità di divisione cellulare), possono essere utilizzate per stimare il rischio di metastasi linfonodali. I futuri sistemi di stadiazione in sviluppo non richiederanno la dissezione completa dei linfonodi, poiché l'attuale pratica standard evita questa procedura nella maggior parte dei pazienti a causa della sua natura invasiva.

Caratteristiche Molecolari del Melanoma

L'analisi molecolare è diventata sempre più importante nella gestione del melanoma, sebbene l'attuale sistema di stadiazione AJCC-8 non includa ancora la caratterizzazione molecolare. Valutazioni retrospettive del profilo di espressione genica hanno mostrato potenzialità nel migliorare le determinazioni prognostiche e nello stimare la probabilità di trovare un linfonodo sentinella positivo.

I profili di espressione genica possono aiutare i medici a selezionare i pazienti per la biopsia del linfonodo sentinella o per la terapia sistemica adiuvante, sebbene siano necessarie ulteriori valutazioni prospettiche per convalidare questo approccio. La valutazione molecolare rivela anche che il melanoma ha uno dei carichi mutazionali più elevati tra i tumori solidi.

Si ipotizza che questo alto carico mutazionale serva come fonte di neoantigeni per le risposte immunitarie dell'ospite e possa predire la risposta all'immunoterapia. Sebbene la maggior parte delle mutazioni nel melanoma siano mutazioni "passeggere" che non guidano la crescita tumorale, diverse mutazioni "driver" possono essere bersagliate da farmaci e hanno rivoluzionato il trattamento.

Circa il 50% dei melanomi presenta mutazioni BRAF, che portano all'attivazione costante delle vie di segnalazione cellulare. Questa scoperta ha reso BRAF il bersaglio principale delle terapie mirate attualmente approvate. Gli altri sottotipi genomici includono RAS mutato (circa il 28% dei casi), NF1 mutato (circa il 14%) e triplo wild type (nessuna mutazione in questi tre geni).

Il test BRAF dovrebbe essere eseguito nei pazienti con melanoma in stadio III o IV al momento della diagnosi per determinare se possano trarre beneficio dalle terapie mirate.

Trattamento Chirurgico: Approcci Meno Invasivi

Oltre il 90% dei pazienti con melanoma presenta malattia localizzata o regionale, e il trattamento primario per questi pazienti rimane chirurgico. Gli attuali approcci chirurgici standard sono notevolmente meno invasivi e associati a una minore morbidità rispetto agli approcci precedenti, pur mantenendo accuratezza ed efficacia equivalenti o superiori.

Gli approcci storici al trattamento chirurgico erano radicali, coinvolgendo l'escissione di margini di 5 centimetri nel sito del tumore primario e la rimozione profilattica elettiva dei linfonodi regionali. Dubbi sulla necessità di un intervento così esteso hanno portato a trial clinici randomizzati prospettici che esaminano procedure meno radicali.

I margini di sicurezza per l'escissione del tumore primario sono stati progressivamente ridotti sulla base delle evidenze dei trial clinici:

• Per melanomi sottili (<2 mm): Margini ridotti da 2 cm a 1 cm
• Per melanomi di spessore intermedio (1 a 4 mm): Margini di 2 cm stabiliti come sicuri
• Per melanomi più spessi (>2 mm): Margini di 2 cm dimostrati sicuri

L'ongoing Melanoma Margins Trial II (MelMarT-II) sta confrontando margini di 1 cm con margini di 2 cm per melanomi in stadio T2b o superiore per determinare se un'ulteriore riduzione dei margini di escissione sia sicura.

La dissezione linfonodale elettiva (rimozione dei linfonodi regionali in pazienti senza metastasi regionali clinicamente rilevabili) è stata sostituita dalla biopsia del linfonodo sentinella. Questo approccio prevede la rimozione solo dei linfonodi che ricevono drenaggio linfatico diretto, evitando la dissezione completa nella maggior parte dei pazienti.

Questo cambiamento riduce la morbidità, incluso il linfedema (gonfiore dovuto a ritenzione di liquidi), e migliora l'accuratezza della stadiazione. Inizialmente, tutti i pazienti con metastasi alla biopsia del linfonodo sentinella subivano una dissezione linfonodale di completamento, ma due importanti trial hanno dimostrato la sicurezza dell'osservazione linfonodale alternativa.

La pratica attuale prevede escissioni ampie con margini di 1 o 2 cm a seconda dello spessore del tumore, con mappatura linfatica e biopsia del linfonodo sentinella. La maggior parte dei pazienti con metastasi del linfonodo sentinella può optare per l'osservazione linfonodale con ecografie regolari piuttosto che la dissezione linfonodale di completamento.

Questo cambiamento nella pratica non ha aumentato il rischio di recidiva locale o regionale incontrollata e ha ridotto sostanzialmente il numero di pazienti sottoposti a interventi chirurgici estesi. I miglioramenti futuri potrebbero coinvolgere modelli predittivi migliori che incorporino variabili cliniche e marcatori molecolari per selezionare i pazienti che necessitano della biopsia del linfonodo sentinella.

Immunoterapia con Inibitori dei Checkpoint: Una Rivoluzione nel Trattamento

I progressi rivoluzionari nell'immunoterapia oncologica coinvolgono recettori inibitori o checkpoint, inclusi l'antigene 4 dei linfociti T citotossici (CTLA-4) e la proteina 1 della morte programmata (PD-1). I ricercatori pionieri di questo lavoro, il Dott. Allison e il Dott. Honjo, hanno ricevuto un Premio Nobel per i loro risultati.

La traduzione delle loro intuizioni scientifiche di base ha cambiato lo standard di cura per il melanoma e molti tumori solidi. CTLA-4 agisce come regolatore negativo dell'attivazione dei linfociti T nei tessuti linfoidi, mentre la via PD-1 promuove la tollerizzazione dei linfociti T ed è un marcatore dell'esaurimento dei linfociti T nei tessuti cronicamente infiammati, inclusi i tumori.

L'esito per i pazienti con melanoma avanzato è stato trasformato con la terapia anticorpale combinata sui checkpoint. Ipilimumab combinato con nivolumab è stato associato a un tasso di risposta del 53% ed è ora lo standard di cura per l'immunoterapia nella maggior parte dei pazienti con melanoma avanzato.

In soli tre anni, la terapia per il melanoma avanzato è cambiata drasticamente:

• Dalla monoterapia con ipilimumab con un tasso di risposta del 10% e un beneficio di sopravvivenza incrementale
• Alla terapia di combinazione sui checkpoint con un tasso di risposta superiore al 50% e un significativo beneficio di sopravvivenza
• Circa il 10% dei pazienti non richiede ulteriore terapia per il melanoma dopo il trattamento

L'immunoterapia sui checkpoint può indurre la regressione del melanoma in qualsiasi organo, incluso il cervello. La combinazione di ipilimumab e nivolumab ha indotto una risposta intracranica (regressione completa o parziale o metastasi cerebrali stabili per almeno 6 mesi) nel 57% dei pazienti con metastasi cerebrali fino a 3 cm.

La risposta obiettiva in altri siti viscerali era del 56%. Gli effetti collaterali immuno-mediati aumentano con le combinazioni di checkpoint, ma questi possono essere gestiti con ritardi nella dose, steroidi (glucocorticoidi) e anticorpi anti-fattore di necrosi tumorale.

Sebbene il blocco dei checkpoint migliori la sopravvivenza nella maggior parte dei pazienti, solo una minoranza sperimenta remissione completa o guarigione. I meccanismi di resistenza possono svilupparsi attraverso mutazioni della via di segnalazione delle citochine JAK1/2 o una ridotta espressione della beta-2 microglobulina, che riducono il riconoscimento immunitario delle cellule tumorali.

Il notevole successo della terapia di combinazione sui checkpoint ha trasformato il trattamento del melanoma, ma rimangono domande sulla migliore sequenza di immunoterapia e terapia mirata nei pazienti con melanoma BRAF-mutato.

Terapia Mirata per Mutazioni BRAF

Nel 2011, vemurafenib è diventata la prima terapia mirata BRAF approvata dalla FDA per il trattamento del melanoma, basata su un tasso di risposta del 48% e una riduzione del 63% del rischio di morte rispetto alla chemioterapia con dacarbazina.

Sebbene la risposta iniziale a vemurafenib fosse rapida e clinicamente significativa, la sopravvivenza libera da progressione era di soli 5,3 mesi a causa del rapido sviluppo di resistenza. L'inibizione combinata di BRAF e MEK affronta questo meccanismo di resistenza ed è ora lo standard di cura per la terapia mirata nei pazienti con melanoma.

Le combinazioni terapeutiche mostrano esiti significativamente migliorati:

• Dabrafenib e trametinib
• Vemurafenib e cobimetinib
• Encorafenib e binimetinib

Queste combinazioni sono associate a una prolungata sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale rispetto alla monoterapia con inibitore BRAF, con tassi di risposta superiori al 60% e tassi di risposta completa del 10-18%.

Recenti ricerche mostrano che la combinazione di atezolizumab (immunoterapia anti-PD-L1) con vemurafenib e cobimetinib migliora la sopravvivenza libera da progressione rispetto alla sola terapia mirata combinata. La terapia mirata BRAF più MEK può ottenere un controllo della malattia che dura per anni, sebbene la resistenza acquisita rimanga una limitazione.

Nella pratica comunitaria, la terapia mirata viene solitamente offerta come trattamento di prima linea a pazienti sintomatici con alto carico tumorale, poiché la risposta può essere più rapida rispetto all'immunoterapia. La maggior parte dei pazienti con melanoma avanzato BRAF-mutato riceve infine sia terapia mirata che immunoterapia.

Altre Terapie Mirate

Le mutazioni del gene KIT si trovano tipicamente in specifici sottotipi di melanoma:

• Melanomi mucosali: Frequenza del 39%
• Melanomi acrali (su palmi, piante, letti ungueali): Frequenza del 36%
• Pelle cronicamente danneggiata dal sole: Frequenza del 28%

Queste mutazioni attivano le vie di segnalazione intracellulare. Inibitori della tirosin chinasi come imatinib hanno attività nei melanomi con mutazione KIT, con un tasso di risposta del 53% e una sopravvivenza libera da progressione di 3,9 mesi. Tuttavia, imatinib non funziona contro i melanomi con amplificazione KIT.

L'immunoterapia con inibitori del checkpoint anti-PD-1 mostra attività nel melanoma mucoso con un tasso di risposta del 20%. Se combinata con l'immunoterapia anti-CTLA-4, il tasso di risposta aumenta al 37%, con una sopravvivenza libera da progressione mediana di 6 mesi.

Altre mutazioni driver potrebbero portare allo sviluppo di farmaci a bersaglio molecolare per sottogruppi specifici di pazienti con melanoma in futuro, ampliando le opzioni terapeutiche per quelli con profili mutazionali meno comuni.

Terapia Adiuvante Dopo Intervento Chirurgico

La terapia adiuvante si riferisce al trattamento aggiuntivo somministrato dopo l'intervento chirurgico primario per ridurre il rischio di recidiva del cancro. Diverse opzioni hanno dimostrato benefici significativi per i pazienti con melanoma ad alto rischio.

Il blocco del PD-1 con nivolumab o pembrolizumab è diventato un trattamento adiuvante standard per il melanoma in stadio III resecato. Lo studio CheckMate 238 ha mostrato una sopravvivenza libera da recidiva significativamente più lunga con nivolumab rispetto a ipilimumab.

Analogamente, lo studio KEYNOTE-054 ha dimostrato che pembrolizumab ha prolungato significativamente la sopravvivenza libera da recidiva rispetto al placebo in pazienti con melanoma in stadio III resecato. A 3,5 anni, il tasso di sopravvivenza libera da recidiva era del 59,8% nel gruppo pembrolizumab rispetto al 41,4% nel gruppo placebo.

Per i pazienti con melanoma mutato BRAF, lo studio COMBI-AD ha valutato dabrafenib più trametinib adiuvante in pazienti con melanoma in stadio III resecato. Lo studio ha mostrato una probabilità di recidiva inferiore del 53% e un rischio di morte inferiore del 43% con la terapia combinata rispetto al placebo.

Il follow-up a cinque anni ha mostrato che il 52% dei pazienti rimaneva libero da recidiva nel gruppo della terapia combinata, rispetto al 36% nel gruppo placebo. L'inibizione combinata di BRAF e MEK è ora un'opzione terapeutica adiuvante standard per i melanomi in stadio III con mutazione BRAF.

Sia il blocco del PD-1 sia l'inibizione combinata di BRAF e MEK mostrano chiari benefici nei melanomi resecati in stadio IIIB, IIIC e stadio IV. Sebbene non esistano confronti diretti tra questi due approcci, entrambi rappresentano progressi significativi nella prevenzione delle recidive del melanoma.

Conclusioni e Direzioni Future

Lo scenario terapeutico del melanoma ha subito una rivoluzione nell'ultimo decennio, passando da un'epoca in cui nessuna terapia sistemica offriva benefici in termini di sopravvivenza all'avere multiple opzioni efficaci. L'integrazione di immunoterapia e terapia a bersaglio molecolare ha trasformato gli esiti per i pazienti con malattia avanzata.

Gli approcci chirurgici sono diventati meno invasivi mantenendo l'efficacia, e i sistemi di stadiazione sono migliorati in precisione. Lo sviluppo dell'immunoterapia con checkpoint e delle terapie mirate a BRAF ha offerto nuova speranza a pazienti che in precedenza avevano opzioni limitate.

Nonostante questi progressi, rimangono sfide. La probabilità di guarigione per il melanoma avanzato, sebbene migliorata, rimane bassa per molti pazienti. I ricercatori continuano a lavorare per comprendere i meccanismi di resistenza e sviluppare strategie per superarli.

Le direzioni future includono l'ottimizzazione delle sequenze terapeutiche, lo sviluppo di migliori biomarcatori per predire la risposta al trattamento e gli effetti collaterali, e l'estensione dei trattamenti efficaci ai sottotipi di melanoma che si sono dimostrati meno responsivi alle terapie attuali, come i melanomi mucosi e uveali.

Il progresso nel trattamento del melanoma funge da modello per lo sviluppo della terapia oncologica in generale, dimostrando come le intuizioni della scienza di base possano essere tradotte in pratica clinica per migliorare drasticamente gli esiti dei pazienti.

Informazioni sulla Fonte

Titolo Originale dell'Articolo: Recent Advances in the Treatment of Melanoma

Autori: Brendan D. Curti, M.D., e Mark B. Faries, M.D.

Pubblicazione: The New England Journal of Medicine, 10 giugno 2021

DOI: 10.1056/NEJMra2034861

Questo articolo divulgativo si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria di The New England Journal of Medicine e preserva tutti i risultati significativi, i dati e le implicazioni cliniche della pubblicazione scientifica originale.