Il trapianto di cellule staminali mostra benefici significativi per pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva attiva

Indice

• Introduzione: comprendere la SM secondariamente progressiva e le sfide terapeutiche
• Metodi dello studio: come è stata condotta la ricerca
• Risultati principali: dati dettagliati e statistiche
• Implicazioni cliniche: cosa significa per i pazienti
• Limitazioni dello studio: cosa la ricerca non ha potuto dimostrare
• Raccomandazioni: consigli pratici per i pazienti
• Informazioni sulla fonte

Introduzione: comprendere la SM secondariamente progressiva e le sfide terapeutiche

La sclerosi multipla secondariamente progressiva (SMSP) rappresenta una fase impegnativa della SM in cui i pazienti sperimentano un peggioramento graduale della disabilità neurologica indipendentemente dalla presenza di ricadute evidenti. Questo accumulo progressivo di disabilità incide significativamente sulla qualità della vita e sul funzionamento quotidiano. Sebbene i meccanismi esatti che guidano questa progressione non siano completamente compresi, recenti evidenze indicano un'infiammazione compartimentalizzata all'interno del sistema nervoso centrale (cervello e midollo spinale) che continua a causare danni neurali anche senza ricadute visibili.

Le terapie modificanti la malattia (DMT, disease-modifying therapies) disponibili hanno mostrato benefici modesti per i pazienti con SMSP. Nei recenti studi clinici, anche i farmaci più efficaci hanno dimostrato un impatto limitato, ritardando la progressione della disabilità di soli circa 19 giorni all'anno. Questo effetto modesto sottolinea l'urgente necessità di approcci terapeutici più efficaci per questa popolazione di pazienti.

Il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (TASCE) è emerso come una strategia terapeutica promettente per le forme aggressive di SM. Questa procedura comporta il prelievo delle cellule staminali ematopoietiche del paziente, seguito da chemioterapia intensiva per "resettare" essenzialmente il sistema immunitario, prima di reinfondere le cellule staminali per ricostruire un nuovo sistema immunitario senza le anomalie autoimmuni che guidano la SM.

Metodi dello studio: come è stata condotta la ricerca

Questo studio multicentrico italiano ha confrontato gli esiti tra 79 pazienti con SMSP attiva sottoposti a TASCE tra il 1997 e il 2019 e 1.975 pazienti con SMSP trattati con altre DMT estratti dal Registro Italiano Sclerosi Multipla. I ricercatori hanno utilizzato metodi statistici sofisticati per garantire confronti equi tra questi gruppi nonostante non si trattasse di uno studio randomizzato.

I pazienti sono stati inclusi se avevano iniziato il trattamento dopo la diagnosi di SMSP, avevano punteggi baseline della Expanded Disability Status Scale (EDSS) registrati e almeno una visita di follow-up. Il gruppo di controllo includeva pazienti trattati con varie DMT: interferoni beta (24%), azatioprina (13%), acetato di glatiramer (13%), mitoxantrone (11%), fingolimod (9%), natalizumab (7%), metotrexato (6%), teriflunomide (6%), ciclofosfamide (6%), dimetil fumarato (4%) e alemtuzumab (1%).

La procedura di trapianto prevedeva la mobilizzazione delle cellule staminali dal sangue utilizzando ciclofosfamide più filgrastim. La maggior parte dei pazienti (64 su 79) ha ricevuto il regime di condizionamento BEAM (carmustina, citarabina, etoposide e melfalan) più globulina antitimocitaria (ATG), mentre altri hanno ricevuto protocolli di condizionamento diversi in base alla scelta del medico e alle caratteristiche del paziente.

I ricercatori hanno utilizzato due diversi approcci statistici per minimizzare il bias di selezione: propensity score matching (creando gruppi comparabili in base alle caratteristiche dei pazienti) e overlap weighting (un metodo che include tutti i pazienti aggiustando statisticamente le differenze). Questi metodi tenevano conto di fattori tra cui età, sesso, disabilità baseline, trattamenti precedenti, tasso di ricadute, durata della malattia e anno di inizio trattamento.

Risultati principali: dati dettagliati e statistiche

Lo studio ha rivelato differenze drammatiche tra gli approcci terapeutici attraverso multiple misure di esito. I risultati più significativi includono:

Progressione della disabilità

Il tempo alla progressione confermata della disabilità (CDP, confirmed disability progression) è stato significativamente più lungo nei pazienti trattati con TASCE. L'hazard ratio era 0,50 (IC 95%: 0,31-0,81; p=0,005), il che significa che i riceventi il trapianto avevano un rischio di peggioramento della disabilità inferiore del 50% rispetto a quelli con altre DMT.

A 3 anni dal trattamento, il 71,9% dei pazienti con TASCE è rimasto libero da progressione di disabilità (IC 95%: 58,5-81,5%) rispetto a solo il 58,1% dei pazienti con altre DMT (IC 95%: 50,3-64,9%). A 5 anni, questo divario si è ulteriormente ampliato con il 61,7% dei pazienti trapiantati liberi da progressione (IC 95%: 47,5-73,1%) contro il 46,3% di quelli con terapie convenzionali (IC 95%: 37,4-54,5%).

Miglioramento della disabilità

Forse il risultato più notevole è stato il significativo miglioramento della disabilità osservato nei pazienti con TASCE. Il tasso di miglioramento era 4,21 volte superiore nei riceventi il trapianto rispetto a quelli con altre DMT (HR=4,21; IC 95%: 2,42-7,33; p<0,001).

A 1 anno dal trattamento, il 30,2% dei pazienti con TASCE aveva sperimentato un miglioramento misurabile della disabilità (IC 95%: 20,6-42,8%) rispetto a solo il 3,4% di quelli con altre DMT (IC 95%: 1,6-7,0%). A 3 anni, il 38,8% dei pazienti trapiantati manteneva il miglioramento (IC 95%: 28,0-51,9%) contro solo il 7,8% di quelli con terapie convenzionali (IC 95%: 4,6-12,7%).

Tassi annualizzati di ricaduta

Lo studio ha riscontrato tassi di ricaduta drammaticamente più bassi nei pazienti con TASCE. Durante i primi due anni di follow-up, il tasso annualizzato di ricaduta (ARR, annualized relapse rate) era 0,024 (IC 95%: 0-0,051) nel gruppo trapianto rispetto a 0,32 (IC 95%: 0,24-0,39) nell'altro gruppo DMT. Ciò rappresenta una riduzione del 92,5% del rischio di ricaduta (RR=0,075; IC 95%: 0,023-0,24; p<0,001).

Nell'intero periodo di follow-up, l'ARR è rimasto significativamente più basso nei pazienti con TASCE a 0,020 (IC 95%: 0,006-0,034) rispetto a 0,45 (IC 95%: 0,36-0,55) nell'altro gruppo DMT, rappresentando una riduzione del 95,6% del rischio di ricaduta (RR=0,044; IC 95%: 0,021-0,091; p<0,001).

Traiettoria della disabilità

L'analisi longitudinale dei punteggi EDSS ha rivelato traiettorie di disabilità sorprendentemente diverse tra i gruppi. I pazienti con TASCE hanno mostrato una disabilità essenzialmente stabile con un cambiamento EDSS annuale stimato di -0,013 punti all'anno (IC 95%: -0,087 a 0,061), il che significa nessuna progressione significativa. Al contrario, i pazienti con altre DMT hanno mostrato una chiara progressione con un cambiamento EDSS annuale stimato di +0,157 punti all'anno (IC 95%: 0,117-0,196). La differenza tra queste traiettorie era altamente statisticamente significativa (p<0,001).

Implicazioni cliniche: cosa significa per i pazienti

Questi risultati hanno implicazioni profonde per il trattamento della sclerosi multipla secondariamente progressiva attiva. Lo studio fornisce le evidenze più solide a oggi che il TASCE può alterare significativamente la storia naturale della SMSP non solo rallentando la progressione della disabilità ma permettendo effettivamente un miglioramento neurologico in una proporzione sostanziale di pazienti.

Per i pazienti con SMSP attiva che continuano a sperimentare ricadute o attività alla risonanza magnetica nonostante i trattamenti convenzionali, il TASCE rappresenta un'opzione terapeutica potenzialmente trasformativa. La drammatica riduzione dei tassi di ricaduta (oltre il 90% di riduzione) e il significativo miglioramento della disabilità osservato in più di un terzo dei pazienti suggeriscono che un intervento precoce con TASCE in candidati appropriati potrebbe prevenire danni neurologici irreversibili.

La stabilità dei punteggi di disabilità nel tempo nei riceventi il trapianto rispetto alla progressione costante in quelli con altre DMT suggerisce che il TASCE possa fornire un controllo a lungo termine della malattia che supera quanto ottenibile con i farmaci attualmente disponibili. Questo è particolarmente importante per i pazienti con SMSP, che tipicamente sperimentano un declino graduale nonostante il trattamento.

È importante notare che sette pazienti (8,9%) nel gruppo trapianto hanno richiesto DMT aggiuntive dopo il TASCE, iniziando a una mediana di 2,2 anni post-trapianto. Ciò suggerisce che sebbene il TASCE fornisca benefici robusti e duraturi per la maggior parte dei pazienti, alcuni potrebbero ancora richiedere terapie aggiuntive, sottolineando l'importanza di un monitoraggio continuato anche dopo il trapianto.

Limitazioni dello studio: cosa la ricerca non ha potuto dimostrare

Sebbene questi risultati siano convincenti, diverse limitazioni devono essere considerate nell'interpretare i risultati. Questo non era uno studio randomizzato controllato ma piuttosto uno studio osservazionale che confrontava pazienti che hanno ricevuto trattamenti diversi. Nonostante metodi statistici sofisticati per minimizzare il bias di selezione, fattori non misurati potrebbero ancora influenzare i risultati.

La popolazione dello studio era relativamente piccola (79 pazienti TASCE), e il trattamento è stato eseguito in 14 centri diversi con alcune variazioni nei protocolli di trapianto. Sebbene la maggior parte dei pazienti abbia ricevuto il regime BEAM+ATG, alcuni hanno ricevuto regimi di condizionamento alternativi, il che potrebbe influenzare gli esiti.

I dati di risonanza magnetica non erano disponibili per la maggior parte dei pazienti nel gruppo di controllo, quindi i ricercatori non hanno potuto tenere pienamente conto dell'attività alla risonanza magnetica nei loro aggiustamenti statistici. Questo è importante perché l'attività alla risonanza magnetica potrebbe influenzare sia le decisioni terapeutiche che gli esiti.

La durata del follow-up variava tra i pazienti, e gli esiti a lungo termine oltre i 10 anni non sono ancora disponibili. Inoltre, lo studio si è concentrato specificamente su pazienti con SMSP "attiva" (quelli con ricadute recenti o attività alla risonanza magnetica), quindi i risultati potrebbero non applicarsi a pazienti con SMSP non attiva.

Infine, come in tutti gli studi osservazionali, potrebbero esserci fattori confondenti non misurati che hanno influenzato sia la selezione del trattamento che gli esiti che i metodi statistici non hanno potuto pienamente considerare.

Raccomandazioni: consigli pratici per i pazienti

Sulla base di questi risultati, i pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva attiva dovrebbero considerare quanto segue:

1. Discutere il TASCE con il proprio neurologo se si ha SMSP attiva con ricadute in corso o attività alla risonanza magnetica nonostante i trattamenti convenzionali. Questo può essere particolarmente rilevante per pazienti più giovani con malattia più aggressiva.
2. Cercare una valutazione in un centro SM specializzato con esperienza sia nella gestione della SM che nel trapianto di cellule staminali per determinare se si potrebbe essere un candidato idoneo per questa procedura.
3. Comprendere rischi e benefici - Sebbene il TASCE mostri un'efficacia impressionante, comporta rischi significativi inclusi infezioni, infertilità e altre complicanze correlate al trattamento che devono essere attentamente soppesate rispetto ai potenziali benefici.
4. Considerare attentamente i tempi - Un intervento precoce durante la fase attiva della SMSP può fornire la maggiore opportunità per prevenire l'accumulo di disabilità irreversibile.
5. Mantenere aspettative realistiche - Sebbene molti pazienti sperimentino benefici significativi, i risultati variano e alcuni pazienti potrebbero ancora richiedere terapie aggiuntive dopo il trapianto.
6. Partecipare al monitoraggio continuo - Il follow-up regolare è essenziale anche dopo un trapianto riuscito per rilevare qualsiasi potenziale riattivazione della malattia o complicanze tardive.

Questa ricerca rappresenta un passo importante avanti nel trattamento della sclerosi multipla secondariamente progressiva, offrendo speranza per una modifica della malattia più efficace oltre quanto le terapie convenzionali possono fornire. Come sempre, le decisioni terapeutiche dovrebbero essere prese collaborativamente tra pazienti e i loro team sanitari in base a circostanze individuali, preferenze e tolleranza al rischio.

Informazioni sulla fonte

Titolo originale dell'articolo: Trapianto di cellule staminali ematopoietiche in persone con sclerosi multipla secondariamente progressiva attiva

Autori: Giacomo Boffa, MD; Alessio Signori, PhD; Luca Massacesi, MD; Alice Mariottini, MD, PhD; Elvira Sbragia, MD; Salvatore Cottone, MD; Maria Pia Amato, MD; Claudio Gasperini, MD, PhD; Lucia Moiola, MD, PhD; Stefano Meletti, MD, PhD; Anna Maria Repice, MD; Vincenzo Brescia Morra, MD; Giuseppe Salemi, MD; Francesco Patti, MD; Massimo Filippi, MD; Giovanna De Luca, MD; Giacomo Lus, MD; Mauro Zaffaroni, MD; Patrizia Sola, MD, PhD; Antonella Conte, MD, PhD; Riccardo Nistri, MD; Umberto Aguglia, MD; Franco Granella, MD; Simonetta Galgani, MD; Luisa Maria Caniatti, MD; Alessandra Lugaresi, MD, PhD; Silvia Romano, MD, PhD; Pietro Iaffaldano, MD; Eleonora Cocco, MD; Riccardo Saccardi, MD; Emanuele Angelucci, MD; Maria Trojano, MD; Giovanni Luigi Mancardi, MD; Maria Pia Sormani, PhD; e Matilde Inglese, MD, PhD

Pubblicazione: Neurology 2023;100:e1109-e1122. doi:10.1212/WNL.0000000000206750

Nota: Questo articolo divulgativo si basa su una ricerca revisionata da pari condotta dal Gruppo di Studio Italiano BMT-MS e dal Registro Italiano SM, che ha coinvolto 79 pazienti sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (TASCE) e 1.975 pazienti trattati con altre terapie modificanti la malattia.