Comprensione della Terapia Anti-TNF per la Malattia di Crohn: Una Guida Completa per il Paziente

Indice

• Introduzione alla Malattia di Crohn e alla Terapia Anti-TNF
• Che cos'è il TNF e come funziona?
• Ruolo del TNF nello Sviluppo della Malattia di Crohn
• Meccanismo d'Azione dei Farmaci Anti-TNF
• Tipi di Trattamenti Anti-TNF e la Loro Efficacia
• Perdita di Risposta alla Terapia Anti-TNF
• Considerazioni Importanti sul Trattamento
• Prospettive Future nel Trattamento Anti-TNF
• Punti Chiave per i Pazienti
• Fonti di Informazione

Introduzione alla Malattia di Crohn e alla Terapia Anti-TNF

La malattia di Crohn è una patologia infiammatoria cronica che può colpire qualsiasi parte del tratto gastrointestinale, dalla bocca all'ano. Appartiene al gruppo delle malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI), che include anche la colite ulcerosa. Queste condizioni sono caratterizzate da un'infiammazione cronica incontrollata che segue un andamento di riacutizzazioni e periodi di remissione.

L'incidenza della malattia di Crohn è in aumento a livello mondiale, con i tassi più elevati riscontrati in Nord America, pari a 20,2 casi ogni 100.000 persone all'anno. Ciò che rende la malattia di Crohn particolarmente impegnativa è il fatto che colpisce spesso persone giovani, inclusi i bambini, e tipicamente segue un decorso recidivante-remittente che progredisce verso complicanze che richiedono intervento chirurgico nella maggior parte dei pazienti se non adeguatamente trattata.

La malattia si manifesta in diverse forme classificate secondo il sistema di classificazione di Montreal: infiammatoria, stenosante (restringimento) e fistolizzante (connessioni anomale tra organi). I sintomi comuni includono diarrea cronica, dolore addominale e perdita di peso, mentre la malattia perianale colpisce circa un terzo dei pazienti con manifestazioni come fistole, stenosi anale, marische cutanee e ulcerazioni.

Gli obiettivi del trattamento si concentrano sul raggiungimento sia della remissione clinica (controllo dei sintomi) che della remissione endoscopica (guarigione della mucosa), sulla prevenzione della progressione della malattia, sulla minimizzazione degli interventi chirurgici e sull'ottimizzazione della qualità della vita. Il trattamento tradizionale segue un approccio "step-up" che inizia con antibiotici, corticosteroidi e immunomodulatori prima di passare alle terapie biologiche come gli agenti anti-TNF.

Tuttavia, prove crescenti supportano un approccio "top-down" che utilizza la terapia anti-TNF precocemente, specialmente nelle fenotipi di malattia grave. La terapia anti-TNF è stata approvata per la prima volta per il trattamento della malattia di Crohn nel 1998 e ha cambiato radicalmente i paradigmi terapeutici, portando a tassi di risposta e remissione significativamente migliorati per i pazienti.

Che cos'è il TNF e come funziona?

Il fattore di necrosi tumorale (TNF o TNF-α) è una potente proteina infiammatoria che appartiene a una vasta famiglia di proteine coinvolte nella regolazione immunitaria. Nella sua forma attiva, il TNF è una proteina di 17 kD che viene scissa dal suo precursore legato alla superficie cellulare da un enzima chiamato TACE (TNFα converting enzyme).

Entrambe le forme di TNF hanno attività biologica. La forma solubile agisce in siti distanti da dove è prodotta, mentre la forma legata alla membrana agisce attraverso il contatto cellula-cellula diretto, trasmettendo segnali alle cellule bersaglio che esprimono recettori per il TNF. Questo ultimo meccanismo è noto come "segnalazione inversa".

Diverse cellule producono TNF, principalmente monociti, macrofagi e linfociti T, ma anche mastociti, granulociti, fibroblasti e altri tipi cellulari. Numerosi stimoli possono indurre il rilascio di TNF, inclusi batteri, virus, immunocomplessi, super-antigeni, cellule tumorali, radiazioni e stress.

Il TNF esercita i suoi effetti attraverso due distinti recettori: il recettore 1 del TNF (presente su tutte le cellule nucleate) e il recettore 2 del TNF (principalmente su cellule endoteliali ed ematopoietiche). Queste interazioni producono effetti fortemente pro-infiammatori attraverso molteplici meccanismi:

• Aumento della produzione di altre citochine proinfiammatorie, tra cui interleuchina (IL)-1β e IL-6
• Espressione di molecole di adesione che aiutano le cellule infiammatorie ad aderire alle pareti dei vasi sanguigni
• Proliferazione di fibroblasti e fattori procogulanti
• Inizio delle risposte di fase acuta
• Inibizione dell'apoptosi (morte cellulare programmata) delle cellule infiammatorie

Questa citochina svolge ruoli cruciali nei processi infiammatori chiave, inclusa l'attivazione delle risposte coagulative e fibrinolitiche, la promozione dell'adesione neutrofila-endoteliale necessaria per il reclutamento di cellule infiammatorie nei siti di infiammazione e la promozione dell'infiammazione granulomatosa attraverso il reclutamento di linfociti T, monociti e macrofagi.

Ruolo del TNF nello Sviluppo della Malattia di Crohn

La causa esatta della malattia di Crohn non è completamente compresa, ma i ricercatori ritengono che coinvolga un'interazione complessa tra fattori scatenanti ambientali, squilibrio della flora batterica intestinale (disbiosi), risposte immunitarie anomale e suscettibilità genetica. Il processo patologico coinvolge danno mucoso e infiammazione in cui la barriera intestinale protettiva viene compromessa, permettendo ai batteri intestinali di scatenare una risposta immunitaria infiammatoria eccessiva.

La malattia di Crohn è caratterizzata da una risposta immunitaria mediata da linfociti T con infiammazione transmurale (che interessa tutti gli strati della parete intestinale) come elemento distintivo. Questa infiammazione è guidata da livelli aumentati di citochine proinfiammatorie, in particolare interferone gamma, interleuchina 12 e TNF.

Studi hanno riscontrato una secrezione aumentata di TNF da parte delle cellule mononucleate nella mucosa intestinale di pazienti con malattia di Crohn, con cellule TNF-positive localizzate più in profondità negli strati della parete intestinale rispetto agli individui sani. I ricercatori hanno anche dimostrato livelli elevati di TNF nelle feci di pazienti con malattia di Crohn attiva rispetto a quelli con malattia inattiva o controlli sani, sebbene le concentrazioni sieriche siano state meno distintive.

Il TNF compare precocemente nel processo infiammatorio alla base della malattia di Crohn e studi di laboratorio hanno dimostrato il suo coinvolgimento in diversi processi patologici osservati nella condizione, inclusa l'accumulo di neutrofili, la formazione di granulomi e l'aumento della permeabilità epiteliale che compromette la funzione di barriera intestinale.

Meccanismo d'Azione dei Farmaci Anti-TNF

Studi iniziali di neutralizzazione con anticorpi in modelli animali hanno suggerito per primi il ruolo significativo del TNF nella patogenesi del Crohn, portando alla prima somministrazione di un anticorpo anti-TNF-α (cA2, che divenne poi infliximab) in un paziente con malattia di Crohn, seguito dalla prima serie di casi. Questi risultati promettenti hanno stimolato studi multicentrici che hanno portato all'approvazione da parte della FDA degli agenti anti-TNF per il trattamento del Crohn nel 1998.

Gli anticorpi anti-TNF agiscono attraverso molteplici meccanismi d'azione che includono:

• Neutralizzazione del TNF-α legando sia le forme solubili che transmembrana
• Segnalazione inversa che innesca attivazione cellulare, soppressione delle citochine o apoptosi
• Induzione dell'apoptosi (morte cellulare programmata) dei linfociti T attivati della lamina propria
• Citotossicità cellulare anticorpo-dipendente e citotossicità complemento-dipendente (per farmaci con regione Fc come infliximab e adalimumab)

Questi farmaci agiscono riducendo l'iperespressione di TNF-α legandosi sia al TNF-α solubile che a quello legato alla membrana, impedendo loro di interagire con i loro recettori e bloccando i segnali proinfiammatori. Si distribuiscono anche efficientemente nel tessuto infiammato dove sono più necessari.

Il fenomeno della segnalazione inversa è particolarmente interessante: quando i farmaci anti-TNF si legano al precursore del TNF legato alla superficie cellulare, agiscono come ligandi che innescano attivazione cellulare, soppressione delle citochine o apoptosi della cellula che porta il precursore. Ciò può funzionare esaurendo i prodotti di segnalazione comuni durante l'attivazione simultanea delle vie di segnalazione dell'endotossina/lipopolisaccaride.

Inducendo l'apoptosi dei linfociti T attivati nel rivestimento intestinale, le terapie anti-TNF contrastano un meccanismo patologico proposto nel Crohn in cui la proliferazione dei linfociti T mucosali supera l'apoptosi dei linfociti T. I farmaci contenenti una regione Fc (infliximab e adalimumab ma non certolizumab) possono anche indurre citotossicità cellulare anticorpo-dipendente e citotossicità complemento-dipendente.

Tipi di Trattamenti Anti-TNF e la Loro Efficacia

Attualmente sono disponibili tre principali farmaci anti-TNF per il trattamento della malattia di Crohn, ciascuno con caratteristiche distinte, schemi posologici ed evidenze a supporto del loro uso.

Infliximab (Remicade)

L'infliximab è stato il primo modificatore della risposta biologica utilizzato nel trattamento delle malattie infiammatorie intestinali. È un anticorpo chimerico (topo/umano) immunoglobulina (Ig) G1 geneticamente ingegnerizzato contro il fattore di necrosi tumorale umano. Questo farmaco può fissare il complemento e lisare le cellule che esprimono TNF-alfa legato alla membrana mentre induce una downregolazione dei meccanismi infiammatori in tutto lo strato mucoso.

Somministrato per via endovenosa, l'infliximab segue tipicamente un programma di mantenimento di ogni otto settimane dopo un regime di induzione iniziale di tre dosi (settimane 0, 2 e 6). Due studi randomizzati controllati fondamentali—gli studi ACCENT I e II (A Crohn's disease Clinical study Evaluating infliximab in a New long-term Treatment regimen)—hanno valutato l'efficacia dell'infliximab sia nei fenotipi di Crohn luminale che fistolizzante.

Nella malattia luminale, questi studi hanno dimostrato una maggiore probabilità di remissione sia a breve che a lungo termine, nonché la sospensione dei corticosteroidi che altrimenti sarebbero stati necessari per controllare la risposta immunitaria. Studi successivi hanno confermato che il trattamento con infliximab produce non solo un miglioramento clinico ma anche un significativo miglioramento endoscopico, con l'esame istologico che mostra una completa riduzione dell'infiltrato infiammatorio solo nei pazienti trattati con infliximab.

Per la malattia fistolizzante perianale (incluso fistole rettovaginali e perianali), gli esiti includevano la chiusura delle fistole drenanti. Nel primo studio controllato con placebo su 94 pazienti (per lo più con fistole perianali), la chiusura di ≥50% delle fistole si è verificata nel 68% dei pazienti che ricevevano infliximab rispetto al 26% con placebo (p = 0,002). La chiusura completa di tutte le fistole drenanti al basale si è verificata nel 55% dei 63 pazienti che ricevevano infliximab alle settimane 0, 2 e 6 rispetto al 13% con placebo (p = 0,001). La terapia di mantenimento ha portato a circa un terzo dei pazienti che rimanevano in remissione a un anno.

Adalimumab (Humira)

L'adalimumab è un anticorpo completamente umano che fissa anche il complemento e lisare le cellule che esprimono TNF-α. Viene somministrato per via sottocutanea tramite penna autoiniettante ogni due settimane. Studi chiave che dimostrano l'efficacia dell'adalimumab includono lo studio CLASSIC-I (Clinical Assessment of adalimumab Safety and efficacy Studied as Induction therapy in Crohn's disease), che ha mostrato efficacia nell'indurre risposta clinica e remissione per il Crohn da moderato a grave.

Uno studio di fase 3 successivo (CLASSIC II) ha dimostrato il mantenimento della remissione in quelli con Crohn da moderato a grave. Lo studio CHARM (Crohn's trial of the fully Human Antibody Adalimumab for Remission Maintenance) ha anche dimostrato sicurezza ed efficacia dell'adalimumab per mantenere la remissione clinica dopo una terapia di induzione di successo e nella guarigione delle fistole perianali drenanti.

Lo studio GAIN (Gauging Adalimumab efficacy in Infliximab Nonresponders) ha valutato l'efficacia dell'adalimumab in pazienti che avevano perso la risposta o sviluppato intolleranza (fallimento secondario) alla terapia con infliximab. I ricercatori hanno riportato un'induzione significativamente più alta della remissione clinica alla settimana 4 nel gruppo trattato con adalimumab rispetto al gruppo trattato con placebo.

Una meta-analisi che include gli studi CLASSIC-I, GAIN e CHARM, rappresentando oltre 700 partecipanti con malattia di Crohn da moderata a severa, ha rivelato una minore probabilità di fallimento nell'indurre la remissione con adalimumab rispetto al placebo alle settimane quattro e dodici [Rischio relativo (RR) 0,85, intervallo di confidenza (IC) al 95% 0,79–0,91]. Questi studi hanno utilizzato il sistema di punteggio dell'Indice di Attività della Malattia di Crohn (Crohn's Disease Activity Index, CDAI), con una diminuzione di 100 punti che indica una risposta e una diminuzione di 150 punti che indica la remissione.

Uno studio successivo che utilizzava la misurazione più obiettiva della guarigione mucosale (lo studio EXTEND) ha riscontrato che i pazienti con malattia di Crohn da moderata a severamente attiva che continuavano a ricevere adalimumab avevano maggiori probabilità di raggiungere la guarigione mucosale.

Certolizumab (Cimzia)

Il certolizumab pegol è un frammento di anticorpo chimerico umanizzato diretto sia contro il TNF (Fattore di Necrosi Tumorale) solubile (secretato) che transmembrana, attaccato al polietilenglicole (PEG) in un processo chiamato "peghilazione". Si differenzia da infliximab e adalimumab per l'assenza della regione cristallizzabile (Fc) tipica degli anticorpi. Di conseguenza, non induce apoptosi come uno dei suoi meccanismi, non attiva la via del complemento e non determina citotossicità mediata da cellule o anticorpi.

Tuttavia, si ritiene abbia un'affinità di legame per il TNF superiore ad adalimumab o infliximab. Somministrato per via sottocutanea, il certolizumab ha un'emivita più lunga (grazie all'aggiunta di PEG), con dosaggio di mantenimento ogni quattro settimane invece di ogni due settimane come per l'adalimumab.

Gli studi PRECISE (Valutazione di sicurezza ed efficacia del frammento di anticorpo peghilato nella malattia di Crohn) 1 e 2 hanno valutato l'induzione e il mantenimento della remissione con certolizumab in pazienti con malattia di Crohn da moderata a severa. Lo studio PRECiSE 1 non ha riscontrato differenze significative nella remissione a sei settimane tra i gruppi certolizumab e placebo, ma i tassi di risposta sono risultati significativamente migliorati con certolizumab rispetto al placebo (35% vs. 27%, p = 0,02).

Lo studio PRECiSE 2 ha riportato tassi di risposta (62% vs. 34%, p < 0,001) e di remissione (48% vs. 29%, p < 0,001) significativamente più elevati con il mantenimento di certolizumab dopo una risposta positiva alla terapia di induzione a 26 settimane, rispetto al placebo. Il certolizumab è stato valutato anche utilizzando la qualità della vita correlata alla salute come misura di esito tramite il Questionario sulla Malattia Infiammatoria Intestinale (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ), con un miglioramento significativo della qualità della vita in tutti i tempi valutati rispetto al placebo.

Lo studio PRECiSE 3 ha valutato gli esiti a lungo termine in pazienti mantenuti con successo con certolizumab a 26 settimane e ha riportato tassi di remissione del 63% a 80 settimane, sebbene ciò non fosse statisticamente significativamente diverso da quelli in cui il farmaco era stato sospeso a 26 settimane (placebo). Una meta-analisi di quattro studi che valutavano il certolizumab in oltre 800 pazienti non ha riscontrato differenze statisticamente significative tra certolizumab e placebo nell'indurre la remissione della malattia di Crohn luminale attiva (RR = 0,95; IC 95% 0,90–1,01).

La terapia di mantenimento con certolizumab ha dimostrato efficacia nella chiusura delle fistole perianali. In un'analisi di sottogruppo dello studio PRECiSE 2, 58 pazienti con fistole drenanti che avevano risposto all'induzione con certolizumab sono stati randomizzati a certolizumab o placebo ogni quattro settimane. I tassi di remissione clinica (chiusura del 100% delle fistole al basale) alla settimana 26 erano significativamente più elevati nei pazienti trattati con certolizumab rispetto al placebo (36% versus 17%, p = 0,038).

Confronto tra le Terapie Anti-TNF

Nessuno studio ha confrontato direttamente tutte e tre le terapie anti-TNF, ma le evidenze suggeriscono l'assenza di differenze significative di efficacia tra infliximab e adalimumab. Entrambi sono ritenuti superiori al certolizumab nell'indurre la remissione. Un'analisi aggregata di dieci studi che includevano oltre 2700 pazienti con malattia di Crohn ha riscontrato che i pazienti trattati con uno qualsiasi dei tre agenti anti-TNF avevano minore probabilità di non raggiungere la remissione rispetto al placebo (RR 0,87, IC 95% 0,80–0,94).

Biosimilari: Il Futuro della Terapia Anti-TNF

L'efficacia dimostrata dei farmaci anti-TNF ha portato ai biosimilari—versioni sintetizzate di farmaci biologici esistenti senza differenze percepite in sicurezza o efficacia—man mano che i brevetti dei vecchi agenti anti-TNF sono scaduti o si avvicinano alla scadenza. Diversi sono stati approvati per il trattamento della malattia di Crohn negli USA e in Europa (con 19 prodotti autorizzati alla fine del 2015), e si prevede che acquisiranno una quota di mercato sostanziale della terapia biologica grazie ai costi inferiori che riducono la spesa sanitaria e migliorano l'accesso dei pazienti.

Lo sviluppo di un biosimilare richiede la selezione di un appropriato agente biologico di riferimento, la comprensione dei suoi attributi molecolari chiave, lo sviluppo di un processo produttivo per eguagliare questi attributi e una valutazione preclinica e clinica approfondita che include studi farmacocinetici/farmacodinamici e studi controllati randomizzati.

Dati preliminari da studi di coorte nella vita reale in diversi paesi supportano la bioequivalenza dei biosimilari dell'infliximab nelle malattie infiammatorie intestinali (MII), reumatologia e dermatologia. Uno studio ha riscontrato una significativa diminuzione dell'indice di attività clinica e della proteina C-reattiva (PCR) nell'intera popolazione in studio (inclusi pazienti con malattia di Crohn e colite ulcerosa), con solo quattro reazioni allergiche in soggetti precedentemente esposti a infliximab.

Il grande studio prospettico NOR-SWITCH in Norvegia ha riportato che il passaggio a un biosimilare di infliximab non era inferiore al trattamento continuato con il prodotto di riferimento in termini di efficacia, sicurezza e immunogenicità, sebbene lo studio non fosse dimensionato per dimostrare la non inferiorità in singoli stati di malattia inclusi malattia di Crohn e colite ulcerosa.

Tuttavia, dati contrastanti da una coorte irlandese che confrontava pazienti trattati con l'originatore di infliximab rispetto ai biosimilari hanno mostrato tassi di intervento chirurgico aumentati, minore remissione senza steroidi e minore normalizzazione del marcatore infiammatorio PCR. Ulteriori studi osservazionali ed efficienti programmi di farmacovigilanza sono necessari per affrontare le implicazioni di questi nuovi farmaci e per stabilire se le tecniche esistenti di monitoraggio farmacologico per efficacia e sicurezza si applichino equamente.

Perdita di Risposta alla Terapia Anti-TNF

Nonostante il cambio di paradigma nel trattamento della malattia di Crohn negli ultimi due decenni con gli agenti anti-TNF, alcuni pazienti sperimentano una risposta diminuita nel tempo. Questa perdita di risposta rappresenta una sfida clinica significativa che richiede strategie di gestione attente, inclusa l'ottimizzazione del dosaggio, il passaggio a un altro agente anti-TNF o la transizione a una classe diversa di farmaco biologico.

Considerazioni Importanti sul Trattamento

Quando si considera la terapia anti-TNF, diversi fattori importanti devono essere soppesati, inclusa l'immunogenicità (sviluppo di anticorpi contro il farmaco), il profilo di sicurezza e la durata ottimale del trattamento. Pazienti e medici devono collaborare per valutare i fattori di rischio individuali, la severità della malattia e gli obiettivi terapeutici quando si seleziona l'approccio terapeutico più appropriato.

Il monitoraggio regolare attraverso esami del sangue, valutazione clinica e talvolta valutazione endoscopica aiuta a garantire che il trattamento rimanga efficace e sicuro nel tempo. Il monitoraggio terapeutico del farmaco—misurando i livelli del farmaco e gli anticorpi—può aiutare a ottimizzare il dosaggio e identificare le ragioni del fallimento terapeutico.

Direzioni Future nel Trattamento Anti-TNF

La ricerca continua a perfezionare gli approcci della terapia anti-TNF, inclusi studi testa a testa per valutare i percorsi terapeutici ottimali, migliori misure di esito per la gestione delle fistole e linee guida standardizzate per l'uso dei biosimilari. Una stretta cooperazione tra autorità regolatorie, società scientifiche e l'industria farmaceutica aiuterà a migliorare le conoscenze e le linee guida della pratica clinica.

Biomarcatori emergenti potrebbero aiutare a predire quali pazienti risponderanno meglio a specifici agenti anti-TNF, permettendo approcci terapeutici più personalizzati. Inoltre, le terapie di combinazione e le strategie di sequenziamento che coinvolgono farmaci anti-TNF insieme ad altre classi biologiche rappresentano un'area di indagine attiva.

Punti Chiave per i Pazienti

La terapia anti-TNF ha trasformato il trattamento della malattia di Crohn negli ultimi vent'anni, offrendo ai pazienti possibilità significativamente migliorate di raggiungere e mantenere la remissione. I tre farmaci disponibili—infliximab, adalimumab e certolizumab—hanno ciascuno caratteristiche distinte ma condividono il meccanismo comune di targeting del fattore di necrosi tumorale, un driver chiave dell'infiammazione intestinale nella malattia di Crohn.

Questi trattamenti hanno dimostrato efficacia in molteplici ampi studi clinici sia per la malattia luminale che fistolizzante, con capacità provata di indurre risposta clinica, promuovere la guarigione mucosale, chiudere le fistole, ridurre la dipendenza dai corticosteroidi e migliorare la qualità della vita. Sebbene le considerazioni su immunogenicità, sicurezza e durata del trattamento rimangano importanti, gli agenti anti-TNF rappresentano una pietra angolare del moderno trattamento della malattia di Crohn.

L'emergere delle versioni biosimilari promette di aumentare l'accessibilità e ridurre i costi mantenendo l'efficacia. I pazienti dovrebbero lavorare a stretto contatto con i loro gastroenterologi per determinare se la terapia anti-TNF è appropriata per la loro situazione specifica e quale agente potrebbe offrire il miglior bilanciamento di efficacia, sicurezza e convenienza per le loro esigenze individuali.

Informazioni sulla Fonte

Titolo Originale dell'Articolo: Terapia Anti-TNF nella Malattia di Crohn
Autori: Samuel O. Adegbola, Kapil Sahnan, Janindra Warusavitarne, Ailsa Hart, Philip Tozer
Pubblicazione: International Journal of Molecular Sciences, 2018
Nota: Questo articolo a misura di paziente si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria della pubblicazione originale.