Comprendere le Sindromi Mielodisplastiche (SMD): Guida per il Paziente sui Meccanismi e le Classificazioni della Malattia

Indice

• Introduzione: Cosa Sono le Sindromi Mielodisplastiche?
• Definizioni e Criteri Diagnostici
• Come si Sviluppano le SMD: La Fisiopatologia
• Geni Mutati Chiave nelle SMD
• Fisiopatologia dei Sottotipi Specifici di SMD
• Progressione verso la Leucemia (Transformazione Leucemica)
• Predisposizione Ereditaria (Germinale)
• Implicazioni Cliniche per i Pazienti
• Comprendere i Limiti
• Informazioni sulla Fonte

Introduzione: Cosa Sono le Sindromi Mielodisplastiche?

Le sindromi mielodisplastiche, o SMD, sono un gruppo di tumori del sangue complessi. Il termine "mielodisplasia" deriva da parole greche che significano "formazione anomala", descrivendo perfettamente ciò che accade nel midollo osseo dei pazienti con questa diagnosi. Storicamente, nel 1982, un gruppo internazionale di esperti utilizzò questo termine per descrivere l'aspetto anomalo delle cellule emopoietiche osservato in condizioni pre-leucemiche.

La nostra comprensione delle SMD è evoluta significativamente, specialmente dal 2001 quando l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) iniziò a creare un sistema di classificazione che combina l'aspetto cellulare al microscopio con le informazioni genetiche. Questo sistema è stato rivisto più volte, più recentemente nel 2016, per aiutare i medici a prendere decisioni terapeutiche migliori. Inoltre, sistemi di punteggio come l'International Prognostic Scoring System (IPSS) e la sua versione rivista (IPSS-R) sono stati sviluppati per aiutare a prevedere l'evoluzione dei pazienti.

Con le moderne tecnologie di sequenziamento genetico, sappiamo ora che la maggior parte dei pazienti con SMD presenta mutazioni geniche acquisite (somatiche) strettamente correlate al comportamento della loro malattia. Le SMD si manifestano principalmente negli adulti anziani, con un'età mediana alla diagnosi di circa 70 anni. L'incidenza complessiva è stimata in 4-5 nuovi casi ogni 100.000 persone all'anno. Tuttavia, la reale incidenza è probabilmente più alta a causa della sottostima, e può raggiungere fino a 75 casi ogni 100.000 tra le persone oltre i 70 anni.

Definizioni e Criteri Diagnostici

Le SMD sono definite come un tipo di tumore del sangue (neoplasia mieloide) caratterizzato da diverse caratteristiche chiave. Comportano la proliferazione clonale delle cellule staminali ematopoietiche, il che significa che una singola cellula geneticamente anomala si moltiplica e soppianta le cellule sane. Ciò porta ad anomalie genetiche ricorrenti, anomalie cellulari visibili (displasia morfologica), produzione inefficace di cellule del sangue (ematopoiesi inefficace), bassi livelli di cellule ematiche (citopenia periferica) e un alto rischio di evoluzione in leucemia mieloide acuta (LMA).

Le SMD sono state tradizionalmente classificate in due categorie:

• SMD primarie: Si manifestano senza alcuna storia precedente nota di chemioterapia o radioterapia.
• SMD terapia-correlate: Si manifestano come complicanza tardiva di precedenti trattamenti antitumorali. Questo tipo è ora incluso nella categoria OMS delle neoplasie mieloidi terapia-correlate.

Esistono anche condizioni di sovrapposizione, chiamate neoplasie mielodisplastiche-mieloproliferative, che presentano caratteristiche sia delle SMD che di malattie con sovrapproduzione di cellule ematiche. È importante notare che esistono condizioni precursori che possono evolvere in SMD conclamate:

• Ematopoiesi Clonale di Potenziale Indeterminato (CHIP): Una persona ha livelli normali di cellule ematiche ma porta una mutazione somatica (con una frequenza allelica variante di almeno il 2%) in un gene comunemente associato a tumori del sangue.
• Citopenia Clonale di Significato Indeterminato (CCUS): Una persona presenta citopenie inspiegabili e una mutazione somatica (con una frequenza allelica variante di almeno il 20%) ma non soddisfa ancora i criteri OMS completi per una diagnosi di SMD.

I criteri diagnostici fondamentali per le SMD sono citopenie persistenti in una o più linee cellulari e displasia morfologica (almeno il 10% delle cellule con aspetto anomalo) in una o più linee cellulari del midollo osseo. I sottotipi specifici di SMD sono quindi determinati dal numero di linee cellulari displastiche, dalla presenza di sideroblasti ad anello, dalla percentuale di blasti (cellule immature) e dal tipo di anomalia cromosomica riscontrata.

Come si Sviluppano le SMD: La Fisiopatologia

Lo sviluppo delle SMD è un processo guidato dalla crescita e diffusione di un clone di cellule che hanno acquisito mutazioni genetiche. Queste mutazioni, chiamate "mutazioni driver", conferiscono alle cellule anomale un vantaggio di sopravvivenza e crescita rispetto alle cellule sane. Il processo può essere suddiviso in quattro fasi.

Fase 1: Crescita Iniziale del Clone. Una mutazione driver iniziale si verifica in una singola cellula staminale ematopoietica. Ciò genera un clone locale di cellule staminali mutate e cellule progenitrici ematiche anomale.

Fase 2: CHIP (Ematopoiesi Clonale di Potenziale Indeterminato). Le cellule staminali mutate migrano attraverso il sangue e si insediano in diverse aree del midollo osseo, formando più cloni locali. Quando queste cellule mutate rappresentano almeno il 4% di tutte le cellule del midollo osseo (corrispondente a una frequenza allelica variante del 2%), la condizione è definita CHIP. La maggior parte delle persone con CHIP ha una mutazione in un gene regolatore epigenetico (DNMT3A, TET2 o ASXL1) e può rimanere stabile per anni.

Fase 3: SMD o CCUS. L'ematopoiesi clonale si espande ulteriormente e diventa dominante nel midollo osseo. Ciò è spesso associato a ulteriori mutazioni somatiche—al momento della comparsa della malattia clinica, il numero mediano di mutazioni è di 2-3 per paziente. Questa fase soddisfa i criteri diagnostici per SMD o CCUS.

Fase 4: LMA Secondaria. L'acquisizione di ulteriori mutazioni porta alla selezione di sottocloni di cellule che non possono maturare correttamente. Quando la proporzione di questi blasti immaturi aumenta al 20% o più, la diagnosi cambia in leucemia mieloide acuta secondaria (LMA).

Il paradosso delle SMD è che la mutazione fondatrice fornisce un vantaggio alle cellule staminali, permettendo loro di moltiplicarsi, ma uno svantaggio alle cellule precursori più mature, causandone una morte prematura e portando a bassi livelli ematici.

Geni Mutati Chiave nelle SMD

La ricerca ha identificato diversi gruppi di geni che, quando mutati, possono guidare lo sviluppo delle SMD. Questi geni sono coinvolti in processi cellulari critici come lo splicing dell'RNA, la metilazione del DNA, la modifica degli istoni, la regolazione della trascrizione, la riparazione del DNA, la segnalazione cellulare e il complesso della coesina.

Solo sei geni sono mutati in almeno il 10% dei pazienti con SMD:

• SF3B1
• TET2
• SRSF2
• ASXL1
• DNMT3A
• RUNX1

Molti altri geni sono mutati meno frequentemente. La maggior parte di queste mutazioni sono di un tipo specifico (transizioni C-to-T nei dinucleotidi CpG), suggerendo che siano semplicemente correlate al processo di invecchiamento. Le mutazioni nei geni dello spliceosoma (come SF3B1, SRSF2, U2AF1) sono di solito eventi precoci che spingono il clone alla dominanza. Le mutazioni nei geni della metilazione del DNA e della modifica degli istoni guidano anch'esse la dominanza clonale, mentre altre mutazioni contribuiscono alla progressione della malattia.

Fisiopatologia dei Sottotipi Specifici di SMD

Diverse mutazioni genetiche portano a diversi sottotipi di SMD, ciascuno con le proprie caratteristiche e implicazioni per i pazienti.

SMD con del(5q) isolata
Questo sottotipo è iniziato da una delezione sul braccio lungo del cromosoma 5. Questa delezione porta a una situazione chiamata aplotinsufficienza, in cui esiste solo una copia funzionale di diversi geni invece di due. Questa mancanza di materiale genetico spiega l'espansione clonale delle cellule, l'anemia macrocitica (globuli rossi di grandi dimensioni) e persino perché il farmaco lenalidomide è efficace in questi pazienti. Specificamente, avere solo una copia del gene CSNK1A1 rende le cellule anomale più sensibili alla lenalidomide rispetto alle cellule sane.

SMD con Mutazione di SF3B1
Questo sottotipo è caratterizzato dalla presenza di sideroblasti ad anello nel midollo osseo, produzione inefficace di globuli rossi e anemia macrocitica. Generalmente ha una prognosi relativamente buona, sebbene molti pazienti diventino dipendenti dalle trasfusioni di sangue. La mutazione di SF3B1 causa errori nello splicing dell'RNA, portando alla produzione di trascritti genici anomali che spesso vengono degradati. Questa ridotta produzione di proteine normali colpisce multiple geni, causando le caratteristiche della malattia.

SMD con Mutazioni di SRSF2 o U2AF1
Le SMD con mutazioni nei geni SRSF2 o U2AF1 sono spesso associate a un esito clinico peggiore. Queste mutazioni causano errori di splicing diversi da quelli di SF3B1, portando principalmente a un alterato utilizzo degli esoni. Sono quasi sempre trovate in combinazione con altre mutazioni. Ad esempio, la co-mutazione SRSF2 (P95H) e IDH2 (R140Q) agisce sinergicamente per guidare il cancro attraverso alterazioni coordinate sia nello splicing dell'RNA che nella regolazione epigenetica.

Progressione verso la Leucemia (Transformazione Leucemica)

L'evoluzione delle SMD in leucemia mieloide acuta (LMA) è un processo di selezione clonale. Le mutazioni che guidano questa trasformazione possono essere già presenti alla prima diagnosi di SMD ma si espandono solo successivamente, tipicamente sotto qualche tipo di pressione selettiva, come da trattamento.

Lo schema di trasformazione può variare. Ad esempio, le SMD con una mutazione di SF3B1 hanno spesso una fase cronica lunga, e solo una minoranza di casi progredisce a LMA, di solito attraverso l'acquisizione di ulteriori mutazioni in geni come RUNX1 o EZH2. Al contrario, i casi di SMD con combinazioni di mutazioni in SRSF2, U2AF1, RUNX1, STAG2 o IDH2 spesso iniziano con un numero elevato di blasti e progrediscono gradualmente verso la LMA, rappresentando un chiaro continuum tra le due malattie dove la soglia del 20% di blasti è il principale fattore distintivo.

Predisposizione Ereditaria (Germinale)

Sebbene le SMD siano principalmente malattie sporadiche degli adulti anziani, prove crescenti indicano che una parte dei pazienti ha una predisposizione ereditaria a sviluppare tumori mieloidi. Ciò è osservato più frequentemente, ma non esclusivamente, in pazienti sotto i 50 anni. Ciò sottolinea l'importanza della storia familiare e della consulenza genetica in certi casi.

Implicazioni Cliniche per i Pazienti

Questa dettagliata comprensione scientifica ha implicazioni dirette e significative per l'assistenza ai pazienti.

Diagnosi di Precisione: La moderna classificazione OMS, che incorpora test genetici, consente una diagnosi molto più precisa che in passato. Conoscere il specifico assetto genetico della propria SMD aiuta i medici a classificare accuratamente la malattia e prevederne il probabile comportamento.

Stratificazione Prognostica: Strumenti come il sistema di punteggio IPSS-R, ora potenziato da informazioni genetiche, aiutano i medici a stimare la prognosi di un paziente. Ciò include prevedere il rischio di progressione della malattia verso la leucemia mieloide acuta (LMA) e la sopravvivenza globale. Queste informazioni sono cruciali per prendere decisioni sull'aggressività del trattamento.

Decisioni Terapeutiche: La genetica può guidare direttamente la terapia. L'esempio più chiaro riguarda i pazienti con sindrome mielodisplastica (SMD) con delezione isolata del(5q), che spesso rispondono in modo eccezionale al farmaco lenalidomide. Comprendere che altre mutazioni (come quelle in TP53) sono associate a risposte peggiori al trattamento può aiutare a gestire le aspettative e orientare le scelte verso studi clinici o terapie più aggressive come il trapianto di cellule staminali.

Monitoraggio e Intervento Precoce: Comprendere la progressione graduale da condizioni come ematopoiesi clonale di potenziale indeterminato (CHIP) e citopenia clonale di significato indeterminato (CCUS) alla SMD conclamata apre la porta al monitoraggio di individui ad alto rischio e a un potenziale intervento precoce per prevenire la progressione.

Sviluppo di Nuove Terapie: Identificando gli specifici errori genetici che causano la SMD, i ricercatori possono sviluppare terapie mirate progettate per correggere o contrastare quegli errori specifici, portando a trattamenti più efficaci e meno tossici in futuro.

Comprensione dei Limiti

Sebbene questa rassegna fornisca una panoramica completa, è importante comprenderne il contesto. Come articolo di rassegna, sintetizza le conoscenze esistenti ma non presenta nuovi dati originali di studi clinici. Il campo della genetica delle SMD è in rapida evoluzione; nuovi geni e interazioni sono ancora in fase di scoperta, e il loro pieno significato clinico non è sempre chiaro per ogni paziente. Inoltre, la complessità delle interazioni genetiche significa che prevedere l'esatto decorso della malattia per un individuo rimane una sfida. Infine, l'accesso ai test genetici avanzati descritti potrebbe essere limitato in alcuni centri di trattamento.

Informazioni sulla Fonte

Titolo Originale dell'Articolo: Myelodysplastic Syndromes
Autore: Mario Cazzola, M.D.
Pubblicazione: The New England Journal of Medicine (1 ottobre 2020;383:1358-74)
DOI: 10.1056/NEJMra1904794

Questo articolo divulgativo si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria da una rivista medica leader. È destinato a scopi educativi per aiutare i pazienti a comprendere la propria diagnosi e dovrebbe essere discusso con un operatore sanitario per consigli medici personali.