Comprendere i Gliomi Pediatrici di Basso Grado: dai Meccanismi Cellulari alla Cura del Paziente

Indice

• Introduzione: Cosa Sono i Gliomi Pediatrici di Basso Grado?
• Epidemiologia e Classificazione
• Approcci Terapeutici Attuali
• Comprendere i Modelli di Progressione Tumorale
• Meccanismi Molecolari alla Base dello Sviluppo Tumorale
• Implicazioni Cliniche per Pazienti e Famiglie
• Limitazioni dello Studio e Ricerche Future
• Raccomandazioni per i Pazienti e Strategie di Cura
• Informazioni sulla Fonte

Introduzione: Cosa Sono i Gliomi Pediatrici di Basso Grado?

I gliomi pediatrici di basso grado (GPDBG) rappresentano un gruppo eterogeneo di tumori cerebrali che si sviluppano da cellule gliali e glioneuronali in bambini e adolescenti. Questi tumori sono classificati come tumori del sistema nervoso centrale di grado 1 e 2 secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), indicando la loro natura generalmente a lenta crescita. Nonostante siano i tumori cerebrali più comuni nei bambini, con un'incidenza di circa 2-3 ogni 100.000 bambini nelle popolazioni occidentali, presentano sfide uniche a causa della loro natura cronica e del potenziale di complicanze a lungo termine.

Il picco di incidenza si verifica nei bambini tra i 5 e i 9 anni di età, sebbene questi tumori possano manifestarsi in qualsiasi momento dall'infanzia all'adolescenza. Ciò che rende i GPDBG particolarmente impegnativi è la loro tendenza a causare significativi problemi di salute a lungo termine correlati alla malattia e al trattamento, anche quando i tassi di sopravvivenza rimangono elevati. I recenti progressi nella comprensione molecolare hanno rivelato che la maggior parte dei GPDBG condivide vie genetiche comuni che guidano il loro sviluppo e crescita.

Epidemiologia e Classificazione

Secondo il sistema di classificazione OMS 2021, i gliomi pediatrici di basso grado rientrano in sei categorie sotto il termine ombrello "tumori gliali, glioneuronali e neuronali". I tipi istologici più comuni includono:

• Astrocitoma pilocitico - Il tipo più frequente, spesso caratterizzato da margini ben definiti
• Xantoastrocitoma pleomorfo - Tipicamente riscontrato nelle regioni sopratentoriali
• Glioma diffuso di basso grado con alterazione della via MAPK - Una classificazione più recente basata su caratteristiche molecolari
• Astrocitoma diffuso con alterazione MYB-/MYBL1 - Identificato attraverso marcatori genetici specifici
• Gangliogliomi - Contengono componenti sia neuronali che gliali
• Tumori neuroepiteliali disembrioplastici (DNET) - Spesso associati a disturbi convulsivi

Questi tumori possono svilupparsi in qualsiasi parte del sistema nervoso centrale, ma compaiono più comunemente nel cervelletto e nelle strutture della linea mediana sopratentoriale. La distribuzione varia in base al tipo specifico di tumore, con ogni entità che mostra preferenze per particolari regioni cerebrali.

Una caratteristica significativa dei GPDBG è la loro associazione con sindromi di predisposizione tumorale. Circa il 20% dei pazienti con neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) sviluppa gliomi del tratto ottico, principalmente astrocitomi pilocitici, entro il primo decennio di vita. Al contrario, circa il 40% di tutti i pazienti con gliomi del tratto ottico presenta NF1. Anche la sclerosi tuberosa complessa (TSC) aumenta il rischio di sviluppare questi tumori.

Approcci Terapeutici Attuali

La chirurgia rimane il cardine del trattamento dei GPDBG, con l'estensione della resezione chirurgica che rappresenta il predittore più importante della sopravvivenza libera da progressione. La ricerca mostra che la resezione completa porta a esiti eccellenti, con tassi di sopravvivenza libera da progressione a 5 anni di circa il 94% e a 10 anni di circa l'85%.

Sfortunatamente, la resezione completa non è sempre possibile. Studi di popolazione recenti mostrano che il 65-73% dei pazienti subisce una resezione incompleta a causa della posizione del tumore vicino ad aree cerebrali critiche. Quando i tumori non possono essere completamente rimossi, il volume tumorale residuo influisce significativamente sul rischio di progressione futura. Gli studi indicano che un volume tumorale residuo superiore a 2,0 cm³ è associato a un rischio più elevato di progressione radiologicamente rilevabile.

Quando la chirurgia non è fattibile o quando la malattia progredisce dopo l'intervento, la chemioterapia diventa l'opzione terapeutica primaria. I regimi attuali includono:

1. Terapia combinata con carboplatino e vincristina
2. Monoterapia con vinblastina
3. Combinazione di tioguanina, procarbazina, CCNU e vincristina (protocollo TPCV)
4. Opzioni di seconda linea tra cui irinotecano e bevacizumab

Nonostante questi trattamenti, i tassi di sopravvivenza libera da progressione a 5 anni con protocolli di chemioterapia di prima linea rimangono intorno al 50%, e i tassi di risposta diminuiscono significativamente con le linee terapeutiche successive, portando a una morbilità a lungo termine sostanziale.

La radioterapia è stata storicamente utilizzata per il trattamento di salvataggio, ma è ora riservata a pazienti più anziani non-NF1 a causa di gravi effetti collaterali a lungo termine tra cui declino cognitivo, disturbi endocrini e neoplasie secondarie. Nuove tecniche di radioterapia come la terapia con fasci di protoni e la radioterapia stereotassica mirano a migliorare il controllo locale riducendo gli effetti collaterali.

Lo sviluppo più entusiasmante nel trattamento dei GPDBG coinvolge terapie molecolari mirate alle vie RAS/MAPK e mTOR. Diversi farmaci mirati hanno mostrato risultati promettenti in studi clinici:

• Inibitori di MEK: selumetinib, trametinib e binimetinib
• Inibitori di BRAF: vemurafenib e dabrafenib
• Inibitore di mTOR: everolimus
• Inibitore di FGFR: erdafitinib
• Inibitore pan-RAF: tovorafenib

Notevolmente, la terapia combinata con trametinib e dabrafenib ha mostrato tassi di risposta significativamente più elevati rispetto a carboplatino e vincristina in pazienti con mutazioni BRAF V600E, rendendola un potenziale trattamento di prima linea per questo sottogruppo. Tuttavia, importanti questioni sulla durata ottimale del trattamento rimangono senza risposta, e una rapida ricrescita dopo l'interruzione è stata osservata in una parte significativa di pazienti.

Comprendere i Modelli di Progressione Tumorale

Il decorso clinico dei gliomi pediatrici di basso grado è tipicamente caratterizzato da modelli di crescita lenta. Quasi la metà dei pazienti manifesta sintomi per più di sei mesi prima della diagnosi, sottolineando la natura indolente di questi tumori. Dopo resezione incompleta, il rallentamento della crescita e la senescenza (invecchiamento cellulare) si verificano frequentemente, con tassi di sopravvivenza libera da progressione a lungo termine di circa il 50%.

I GPDBG dimostrano modelli di progressione versatili, inclusa la regressione spontanea, la ricrescita di tumori senescenti fino a 12 anni dopo la diagnosi iniziale, e l'occasionale trasformazione maligna in lesioni di alto grado. La ricerca indica che la futura progressività può essere predetta dal comportamento di crescita tumorale durante i primi due anni dopo la diagnosi.

Molti studi hanno identificato fattori di rischio chiave che determinano i modelli di progressione:

Estensione della Resezione Chirurgica

La quantità di tumore rimossa durante l'intervento influisce drammaticamente sugli esiti. I tassi di sopravvivenza libera da progressione a 10 anni mostrano differenze marcate in base alla completezza della resezione:

• 48% dopo resezione quasi totale
• 18% dopo resezione parziale
• 16% dopo sola biopsia

Gli studi mostrano una chiara relazione lineare tra la percentuale di tumore rimosso e la velocità di crescita tumorale postoperatoria, con resezioni più complete che portano a una ricrescita più lenta.

Localizzazione Tumorale

Dove si sviluppa il tumore influenza significativamente il suo comportamento di progressione. Siti tumorali multipli o un'estesa diffusione tumorale alla diagnosi comportano un rischio di progressione più elevato. La localizzazione nella linea mediana sopratentoriale è più fortemente associata a malattia progressiva e morbilità correlata alla malattia. Altre localizzazioni ad alto rischio includono:

• Tumori del tronco encefalico
• Tumori del midollo spinale
• Tumori del diencefalo

I tumori ipotalamici/chiasmatici mostrano la tendenza più sostenuta a progredire. Tuttavia, la relazione tra localizzazione ed esiti è complicata dal fatto che i tumori in aree eloquenti sono più difficili da resecare completamente.

Età alla Diagnosi

I pazienti più giovani affrontano rischi più elevati di progressione recidivante del trattamento, esiti terapeutici inferiori, complicanze correlate al trattamento e morte correlata al tumore. Il rischio di progressione più elevato si verifica in pazienti sotto 1 anno di età. Questa dipendenza dall'età riflette probabilmente differenze nel microambiente tumorale e nella maturazione delle cellule gliali attraverso le fasi dello sviluppo infantile.

Tipo Istologico

I GPDBG non pilocitici e diffusi sono associati a un rischio più elevato di malattia progressiva. Diversi studi indicano tassi di progressione significativamente più elevati in:

• Tumori non pilocitici
• Istologia fibrillare diffusa
• Tumori OMS grado 2 (rispetto al grado 1)

Sebbene la localizzazione tumorale influenzi quali tipi istologici si sviluppano dove, l'istologia fibrillare diffusa è stata confermata come fattore di rischio indipendente per una peggiore sopravvivenza libera da progressione in numerosi studi ampi.

Meccanismi Molecolari alla Base dello Sviluppo Tumorale

Negli ultimi due decenni, la ricerca ha rivelato che l'attivazione anomala della via RAS/MAPK (RAS-chinasi attivata da mitogeni) funge da caratteristica quasi universale dei gliomi pediatrici di basso grado. Ciò ha portato a descrivere i GPDBG come una "malattia a via singola".

La via RAS/MAPK regola processi cellulari essenziali incluso il controllo del ciclo cellulare, la migrazione cellulare e l'angiogenesi—tutti meccanismi cruciali nello sviluppo e progressione tumorale. La scoperta dell'importanza di questa via è iniziata con osservazioni in pazienti con neurofibromatosi di tipo 1 (NF1), dove mutazioni germinali nel gene soppressore tumorale NF1 causano perdita della funzione della neurofibromina, portando a un'attività RAS incontrollata.

In pazienti non-NF1, diverse alterazioni genetiche specifiche guidano l'attivazione di RAS/MAPK:

• Fusione KIAA1549-BRAF: Trovata in circa il 70% degli astrocitomi pilocitici e il 30% dei tumori glioneurali a rosette
• Mutazioni BRAF V600E: Presenti in circa l'80% degli xantoastrocitomi pleomorfi, il 45% dei gangliogliomi e il 40% dei gliomi diffusi di basso grado di tipo pediatrico
• Alterazioni FGFR1/2: Mutazioni meno frequenti che attivano la via
• Fusioni ALK e mutazioni KRAS: Ulteriori cambiamenti genetici che convergono sull'attivazione di RAS/MAPK

Tipi meno comuni di GPDBG contengono alterazioni nei geni NTRK, fattori di trascrizione della famiglia MYB e fusioni RAF1. Importante, le mutazioni IDH1/2 comuni nei gliomi adulti sono rare nei casi pediatrici e si concentrano principalmente tra pazienti adolescenti.

Oltre a guidare la formazione tumorale, l'attivazione di RAS/MAPK innesca anche la senescenza indotta da oncogene (SIO), un meccanismo cellulare protettivo che può spiegare i caratteristici modelli di crescita lenta di questi tumori. Questo duplice ruolo dell'attivazione della via—sia guidando la crescita che limitandola attraverso la senescenza—crea il comportamento biologico unico dei GPDBG.

Implicazioni Cliniche per Pazienti e Famiglie

La natura cronica dei gliomi pediatrici di basso grado significa che pazienti e famiglie spesso affrontano anni di trattamento e monitoraggio. La necessità di multiple linee terapeutiche in molti casi sottolinea l'importanza di strategie di pianificazione e gestione a lungo termine.

Per le famiglie, comprendere le specifiche caratteristiche molecolari del tumore del proprio figlio può aiutare a orientare le decisioni terapeutiche. La presenza di determinati marcatori genetici, in particolare le mutazioni BRAF V600E, può rendere le terapie mirate un'opzione di prima linea preferibile rispetto alla chemioterapia convenzionale.

La localizzazione del tumore incide significativamente sia sulle opzioni di trattamento che sulla qualità della vita. I tumori nelle strutture della linea mediana sopratentoriale, sebbene spesso meno suscettibili di resezione completa, possono rispondere meglio alle terapie mirate. Il monitoraggio regolare mediante risonanza magnetica (RM) è essenziale, poiché i modelli di progressione possono essere imprevedibili con recidive che si verificano molti anni dopo il trattamento iniziale.

L'età alla diagnosi svolge un ruolo cruciale nella pianificazione terapeutica. I bambini più piccoli, in particolare quelli di età inferiore a un anno, richiedono approcci specializzati che bilancino il controllo tumorale con la minimizzazione degli effetti a lungo termine del trattamento su cervelli e corpi in sviluppo.

Limitazioni dello studio e ricerca futura

Sebbene questa revisione sintetizzi la comprensione attuale dei gliomi a basso grado pediatrici, permangono diverse lacune nelle nostre conoscenze. I meccanismi molecolari alla base dei modelli di progressione dipendenti dall'età sono poco compresi, ostacolati dalle difficoltà nel creare modelli preclinici rappresentativi di questi tumori.

Per le più recenti terapie mirate, rimangono irrisolte questioni cruciali:

• La durata ottimale del trattamento non è stata stabilita
• Il fenomeno della ripresa rapida della crescita dopo l'interruzione necessita di ulteriori studi
• Mancano dati sulla tossicità a lungo termine, specialmente nei pazienti pediatrici
• Non sono stati identificati i fattori di rischio per l'insuccesso terapeutico o la ripresa della crescita

Inoltre, l'impatto del microambiente tumorale sulla formazione e crescita del glioma a basso grado pediatrico (PLGG) rappresenta un'area di ricerca emergente che potrebbe portare a nuovi approcci terapeutici. La relazione tra specifiche alterazioni genetiche e la risposta alle terapie mirate richiede una mappatura più precisa per ottimizzare la selezione del trattamento.

Raccomandazioni per i pazienti e strategie di cura

Sulla base delle evidenze attuali, i pazienti e le famiglie dovrebbero considerare il seguente approccio per la gestione dei gliomi a basso grado pediatrici:

1. Richiedere test molecolari completi per identificare specifiche alterazioni genetiche che possano guidare le scelte terapeutiche
2. Prioritizzare la resezione massima sicura quando possibile, poiché rimane il predittore più forte di esiti positivi
3. Discutere le opzioni di terapia mirata con il proprio team medico, specialmente per tumori con mutazioni BRAF V600E
4. Mantenere un follow-up a lungo termine indipendentemente dal successo del trattamento iniziale, poiché la progressione può verificarsi molti anni dopo
5. Valutare la partecipazione a studi clinici che indagano nuovi approcci e combinazioni terapeutiche
6. Affrontare le problematiche della qualità della vita durante tutto il trattamento, incluso il supporto neurocognitivo, endocrinologico e psicosociale

Per i pazienti con neurofibromatosi di tipo 1, si dovrebbe dare particolare considerazione all'evitare, quando possibile, la radioterapia a causa dell'aumentato rischio di neoplasie secondarie. Questi pazienti potrebbero beneficiare di un'implementazione precoce delle terapie mirate.

Le famiglie dovrebbero collaborare con team multidisciplinari inclusi neuro-oncologi, neurochirurghi, radioterapisti e specialisti di cure di supporto per sviluppare piani di cura completi che affrontino sia il controllo tumorale che la preservazione della salute a lungo termine.

Informazioni sulla fonte

Titolo originale dell'articolo: Dissecting the Natural Patterns of Progression and Senescence in Pediatric Low-Grade Glioma: From Cellular Mechanisms to Clinical Implications

Autori: David Gorodezki, Martin U. Schuhmann, Martin Ebinger, Jens Schittenhelm

Pubblicazione: Cells 2024, 13(14), 1215

Nota: Questo articolo divulgativo si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria e mira a rendere accessibili informazioni scientifiche complesse a pazienti e famiglie, preservando tutte le informazioni mediche essenziali, i dati e i risultati dello studio originale.