Questo articolo di revisione esaustivo spiega che i feocromocitomi e i paragangliomi sono tumori rari che possono causare pericolosi picchi ipertensivi e simulare molte altre diagnosi. Questi tumori si verificano in circa 0,6 persone ogni 100.000 annualmente e richiedono test diagnostici specializzati, un'attenta pianificazione chirurgica e una valutazione genetica, poiché fino al 40% dei casi è associato a mutazioni genetiche ereditarie. Il trattamento prevede la rimozione chirurgica con una specifica gestione preoperatoria della terapia farmacologica, ed è essenziale un monitoraggio a lungo termine a causa del rischio di recidiva o di tumori aggiuntivi.
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Comprendere il Feocromocitoma e il Paraganglioma: Guida del Paziente alla Diagnosi e al Trattamento
Indice
- Introduzione: Tumori Rari ma Importanti
- Contesto Storico e Terminologia
- Sintomi e Diagnosi
- Approcci di Imaging Medico
- Opzioni di Trattamento e Approcci Chirurgici
- Cause Genetiche e Sindromi Ereditarie
- Gestione a Lungo Termine e Monitoraggio
- Limitazioni dello Studio
- Raccomandazioni per il Paziente
- Informazioni sulla Fonte
Introduzione: Tumori Rari ma Importanti
I feocromocitomi e i paragangliomi sono tumori rari che affascinano e mettono alla prova i medici. Questi tumori secernono quantità eccessive di catecolamine (ormoni dello stress come l'adrenalina), che possono causare sintomi che mimano più di 30 diverse condizioni mediche. Se non diagnosticati, questi tumori possono essere letali, rendendo il riconoscimento rapido essenziale per la sicurezza del paziente.
Il processo diagnostico coinvolge test biochimici complessi e studi di imaging specializzati per localizzare questi tumori. Sebbene la rimozione chirurgica sia il trattamento principale, la preparazione all'intervento richiede un'attenta gestione farmacologica, e la scelta della tecnica chirurgica può variare in base alle caratteristiche del tumore. I recenti progressi nella comprensione della base genetica di questi tumori hanno aggiunto un ulteriore livello di complessità alla gestione dei singoli casi.
Contesto Storico e Terminologia
La prima descrizione dettagliata del feocromocitoma risale al patologo tedesco Max Schottelius alla fine del XIX secolo. Documentò il caso di una donna di 18 anni morta nel 1886 dopo aver manifestato attacchi di panico, tachicardia e sudorazione eccessiva. Ricerche successive confermarono che questa paziente aveva una neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN2), rendendo questo il primo caso documentato di questa sindrome genetica.
Il termine "feocromocitoma" fu coniato nel 1912 dal patologo tedesco Ludwig Pick. Secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità del 2017, i feocromocitomi sono tumori che si sviluppano nelle ghiandole surrenali, mentre i paragangliomi si sviluppano al di fuori delle ghiandole surrenali. Questi tumori non possono essere distinti solo dall'esame microscopico—la loro localizzazione determina la classificazione.
Al microscopio, questi tumori mostrano un pattern distintivo chiamato "zellballen", costituito da cellule tumorali ben sviluppate che crescono in nidi con tessuto di supporto e cellule sustentacolari specializzate. Le tecniche di colorazione speciale mostrano le cellule principali colorate con cromogranina e le cellule sustentacolari colorate con proteina S100.
Sintomi e Diagnosi
Questi tumori si verificano in circa 0,6 persone ogni 100.000 all'anno. I sintomi classici includono cefalea, palpitazioni (battito cardiaco accelerato) e sudorazione profusa. Tuttavia, molti pazienti manifestano ansia e attacchi di panico, comuni nella popolazione generale, rendendo difficile identificare quelli con questi tumori rari.
Con l'aumento dell'uso dell'imaging medico, molte masse surrenali vengono scoperte incidentalmente durante esami per altre condizioni. Inoltre, i casi asintomatici sono sempre più identificati attraverso valutazioni della storia familiare e test genetici per mutazioni note.
L'approccio diagnostico richiede sia la prova biochimica di un'eccessiva produzione di catecolamine sia la documentazione anatomica del tumore. La misurazione delle metanefrine frazionate plasmatiche (prodotti di degradazione degli ormoni adrenalina) mostra una sensibilità del 97% e una specificità del 93% in 15 diversi studi. La misurazione diretta delle catecolamine frazionate è meno sensibile, ma valori chiaramente elevati (più del doppio del limite superiore normale) sono anch'essi diagnostici.
Diversi fattori possono causare falsi positivi:
- Farmaci inclusi antidepressivi triciclici, antipsicotici, SSRI (inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina), SNRI (inibitori della ricaptazione della noradrenalina) e levodopa
- Malattia acuta o stress fisico
- Determinate condizioni cliniche che aumentano temporaneamente i livelli di catecolamine
Per test accurati, i medici raccomandano di ridurre gradualmente e interrompere gli antidepressivi triciclici e altri farmaci psicoattivi almeno 2 settimane prima delle valutazioni dei livelli ormonali.
Approcci di Imaging Medico
Gli approcci di imaging differiscono in base a tre scenari clinici delineati nella ricerca:
Scenario 1: Pazienti che presentano sintomi e metanefrine o catecolamine significativamente elevate richiedono TC addominale con mezzo di contrasto o risonanza magnetica (RM). Se l'imaging addominale è negativo, i medici possono raccomandare RM del basicranio, collo, torace e pelvi.
Scenario 2: Per masse surrenali o retroperitoneali scoperte incidentalmente con attenuazione superiore a 10 unità Hounsfield alla TC senza mezzo di contrasto, è necessario il test biochimico. Se i livelli sono chiaramente elevati, si esegue TC con mezzo di contrasto o RM. Per masse più grandi di 10 cm o localizzate al di fuori della ghiandola surrenale, può essere necessario un imaging aggiuntivo per cercare altri tumori o malattia metastatica.
Scenario 3: Pazienti identificati come portatori di mutazioni patogene richiedono protocolli di monitoraggio specifici basati sul tipo di mutazione genetica.
Le tecniche di imaging funzionale sono particolarmente efficaci per localizzare questi tumori:
- Scintigrafia con 123I-MIBG (una scansione di medicina nucleare specializzata)
- 68Ga-DOTATATE-PET-TC (una scansione combinata avanzata di PET e TC)
- 18F-L-DOPA-PET-TC (un altro tipo di imaging combinato funzionale e anatomico)
I paragangliomi della testa e del collo si presentano tipicamente come masse indolori a crescita lenta, spesso come tumori del corpo carotideo o paragangliomi vagali. Alcuni causano ipoacusia trasmissiva e acufene pulsatile (ronzio nelle orecchie sincronizzato con il battito cardiaco) quando localizzati nella regione giugulotimpanica. I casi avanzati possono coinvolgere deficit dei nervi cranici. L'ipersecrezione di catecolamine è rara in queste specifiche localizzazioni tumorali.
Opzioni di Trattamento e Approcci Chirurgici
La rimozione chirurgica rimane il cardine del trattamento per questi tumori. La maggior parte viene asportata sulla base di evidenze biochimiche e documentazione TC o RM. Le considerazioni principali riguardano il tempismo dell'intervento e la scelta dell'approccio chirurgico.
La gestione preoperatoria tradizionale coinvolge il blocco combinato alfa- e beta-adrenergico per controllare la pressione arteriosa e prevenire picchi pericolosi durante l'intervento. Questo include tipicamente:
- Alfa-bloccanti: fenossibenzamina (iniziata a 10 mg due volte al giorno, aumentata a 30 mg tre volte al giorno) o doxazosina (iniziata a 1 mg al giorno, aumentata a 10 mg due volte al giorno)
- Dieta ad alto contenuto di sodio (circa 5000 mg al giorno) e generosa assunzione di liquidi (circa 2,5 litri al giorno)
- Beta-bloccanti: metoprololo a rilascio prolungato (iniziato a 25 mg una volta al giorno, aumentato a 100 mg due volte al giorno) aggiunto solo dopo un efficace blocco alfa per controllare la frequenza cardiaca
Tuttavia, uno studio prospettico del 2017 che coinvolgeva 276 pazienti (110 con blocco, 166 senza) non ha riscontrato differenze significative nella pressione sistolica intraoperatoria massima, episodi ipertensivi o complicanze maggiori tra i due approcci. Questo ha aperto la discussione sulla possibilità di operare senza blocco preoperatorio in casi selezionati, sebbene non esista consenso e le linee guida attuali raccomandino ancora il blocco per tutti i pazienti.
Le tecniche chirurgiche sono evolute significativamente. Fino al 1996, la laparotomia aperta con rimozione completa del surrene era standard. Oggi, gli approcci endoscopici con accesso transaddominale o retroperitoneale sono diventati standard grazie a tempi operatori più brevi, meno complicanze e degenze ospedaliere più brevi. Tumori fino a 5 cm possono essere rimossi in sicurezza endoscopicamente, sebbene tumori più grandi richiedano considerazione individuale basata su caratteristiche e competenza chirurgica.
Per feocromocitomi surrenali bilaterali, la chirurgia conservativa d'organo introdotta nel 1999 aiuta i pazienti a evitare la terapia sostitutiva a vita con glucocorticoidi e mineralcorticoidi. Circa un terzo di una ghiandola surrenale è sufficiente per la normale produzione ormonale. Tumori in localizzazioni insolite (pelviche, toraciche) possono spesso essere rimossi usando tecniche minimamente invasive.
I paragangliomi della testa e del collo richiedono approcci interdisciplinari individualizzati inclusi chirurgia, radiochirurgia stereotassica, radioterapia esterna o strategie di monitoraggio. La resezione chirurgica offre l'unica opzione potenzialmente curativa, ma i casi avanzati frequentemente coinvolgono deficit dei nervi cranici inferiori dopo l'intervento.
Cause Genetiche e Sindromi Ereditarie
La ricerca genetica ha identificato almeno 19 geni di suscettibilità per questi tumori da quando il proto-oncogene RET fu identificato per la prima volta nel 1993. Circa il 40% dei pazienti con questi tumori porta mutazioni germinali in geni di suscettibilità noti. La ricerca dettaglia 10 sindromi clinicamente rilevanti:
MEN2 (Neoplasia Endocrina Multipla Tipo 2): Causata da mutazioni del gene RET. Fino al 50% dei pazienti sviluppa feocromocitomi, virtualmente tutti sviluppano carcinoma midollare della tiroide, e il 20% di quelli con MEN2A (ma non MEN2B) sviluppa iperparatiroidismo.
Malattia di Von Hippel-Lindau: Causata da mutazioni del gene VHL. I pazienti sviluppano vari tumori inclusi angiomi retinici, emangioblastomi del sistema nervoso centrale, carcinoma a cellule renali e tumori pancreatici oltre ai feocromocitomi.
Neurofibromatosi Tipo 1: Causata da mutazioni NF1. I pazienti sviluppano neurofibromi, macchie caffè-latte e altri tumori insieme a potenziali feocromocitomi.
Sindromi da Paraganglioma 1-5: Causate da mutazioni nei geni SDHD (sindrome 1), SDHAF2 (sindrome 2), SDHC (sindrome 3), SDHB (sindrome 4) e SDHA (sindrome 5). Queste coinvolgono diversi pattern di ereditarietà e rischi tumorali.
Sindromi da Feocromocitoma Ereditario: Causate da mutazioni dei geni TMEM127 e MAX, che portano principalmente a tumori surrenali.
Geni aggiuntivi associati a questi tumori includono EGLN1, EGLN2, KIF1B, IDH1, HIF2A, MDH2, FH, SLC25A11 e DNMT3A, sebbene questi richiedano ulteriore valutazione clinica.
Gestione a Lungo Termine e Monitoraggio
La gestione a lungo termine varia significativamente in base allo stato genetico e al trattamento precedente. La ricerca fornisce raccomandazioni specifiche di monitoraggio:
Per i pazienti che hanno subito resezione chirurgica, i livelli di metanefrine dovrebbero essere misurati postoperatoriamente e poi annualmente. Quelli che hanno subito chirurgia surrenale bilaterale con tecniche di risparmio corticale richiedono documentazione della funzione glucocorticoidica normale usando test di stimolazione con cosintropina.
I portatori di mutazione richiedono sorveglianza personalizzata:
- Portatori di mutazione RET: Monitoraggio annuale di metanefrine, calcitonina sierica e calcio
- Portatori di mutazione VHL: Metanefrine annuali, RM di encefalo/midollo spinale/addome e oftalmoscopia
- Portatori di mutazione SDH: Protocolli variati basati sul gene specifico coinvolto, tipicamente inclusi metanefrine annuali e imaging periodico con RM o PET-TC
- Portatori di mutazione MAX/TMEM127: Metanefrine annuali e RM addominale ogni 3 anni
- Neurofibromatosi Tipo 1: Test delle metanefrine quando si sviluppa ipertensione o sintomi
I pazienti con malattia metastatica possono sperimentare sopravvivenza prolungata anche senza chirurgia, vivendo con i loro tumori per molti anni mentre gestiscono i sintomi medicalmente.
Limitazioni dello Studio
Questa rassegna completa riconosce diverse limitazioni nelle attuali conoscenze su questi tumori. La rarità di queste diagnosi implica che la maggior parte degli studi coinvolga numeri relativamente piccoli di pazienti, rendendo difficili trial randomizzati su larga scala.
Il dibattito sul blocco adrenergico preoperatorio prosegue senza consenso, riflettendo la necessità di ulteriori ricerche che confrontino gli esiti con approcci diversi. Le tecniche chirurgiche continuano a evolversi, e gli approcci ottimali per tumori di dimensioni maggiori (oltre 5 cm) rimangono parzialmente controversi e dipendenti dall'esperienza del singolo chirurgo.
La comprensione genetica continua ad ampliarsi, con geni recentemente identificati che richiedono ulteriori correlazioni cliniche. Gli esiti a lungo termine per pazienti con malattia metastatica trattati senza chirurgia necessitano di studi aggiuntivi per stabilire protocolli terapeutici ottimali.
Raccomandazioni per i Pazienti
Sulla base di questa ricerca completa, i pazienti con o a rischio per questi tumori dovrebbero considerare le seguenti raccomandazioni:
- Cercare assistenza specialistica: Questi tumori rari richiedono il trattamento da parte di endocrinologi, chirurghi endocrini e genetisti familiari con le loro complessità
- Completare test diagnostici approfonditi: Una diagnosi corretta richiede sia test biochimici che appropriati studi di imaging
- Valutare consulenza e test genetici: Poiché il 40% dei casi coinvolge mutazioni ereditarie, la valutazione genetica può guidare il trattamento e lo screening familiare
- Discutere le opzioni di preparazione preoperatoria: Parlare con il proprio team medico dei benefici e rischi del blocco adrenergico prima dell'intervento
- Impegnarsi in monitoraggio a lungo termine: Follow-up regolari con test biochimici e imaging sono essenziali a causa dei rischi di recidiva
- Informare i familiari: Se viene identificata una mutazione genetica, i parenti potrebbero beneficiare dello screening
- Segnalare tempestivamente i sintomi: Episodi di cefalea, palpitazioni, sudorazione o ipertensione dovrebbero essere riferiti al proprio team sanitario
Informazioni sulla Fonte
Titolo Originale dell'Articolo: Pheochromocytoma and Paraganglioma
Autori: Hartmut P.H. Neumann, M.D., William F. Young, Jr., M.D., e Charis Eng, M.D., Ph.D.
Pubblicazione: The New England Journal of Medicine, 8 agosto 2019, Volume 381, Pagine 552-565
DOI: 10.1056/NEJMra1806651
Questo articolo divulgativo si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria da The New England Journal of Medicine ed è stato sviluppato per aiutare i pazienti a comprendere informazioni mediche complesse su questi tumori rari.